针对 PRAME 的工程化 T 细胞受体修饰 NK 细胞联合淋巴细胞清除化疗治疗复发/难治性骨髓恶性肿瘤的 I/II 期研究

纳入标准：

1. 18-75岁。 英语和非英语参与者都有资格
2. 患有以下血液恶性肿瘤之一的参与者：AML、MDS/CMML、多发性骨髓瘤
3. 参与者必须符合特定疾病的资格标准（见下文）
4. 参与者在开始淋巴细胞清除化疗时距最后一次细胞毒性化疗至少 3 周，但羟基脲除外，羟基脲允许用于 AML 患者的外周血细胞计数控制，直至进行淋巴细胞清除化疗的前一天。 患者可以继续使用酪氨酸激酶抑制剂或其他靶向治疗，直到进行淋巴细胞清除化疗前三天。
5. 输注前允许对一个或多个疾病部位进行局部放射治疗，前提是还有其他疾病部位未经过照射以评估反应
6. 卡诺夫斯基性能量表 > 50%。
7. 足够的器官功能：如7-10所述
8. 肾脏：血清肌酐 </= 2.0 mg/dL 和估计肾小球滤过率（使用 CKD-EPI 方程的 eGFR）。GFR = 141 x [min(Scr/k), 1)a x max (Scr/k), 1) -1.209] x 年龄-0.993 x 1.018 [如果是女性] x [ 1.157 如果是黑人]（a 对于女性为 0.329，对于男性为 0.411；min 表示 Scr/k 或 1 的最小值，max 表示 Scr/k 或 1 的最大值）
9. 肝脏：ALT/AST </= 2.5 x ULN 或 </= 5 x ULN（如果记录有肝转移），总胆红素 </= 1.5 mg/dL，吉尔伯特综合征受试者除外，其中总胆红素必须为 </= 3.0 mg /dL。 无肝硬化病史。 无腹水。
10. 心脏：心脏射血分数 >/= 40%，ECHO 确定无临床意义的心包积液，且无不受控制的心律失常或有症状的心脏病。
11. 肺部：无临床意义的胸腔积液（根据 PI 判断），室内空气中基线氧饱和度 > 92%，肺功能充足，FEV1、FVC 和 DLCO（针对 Hgb 校正）> 50%。
12. 能够提供书面知情同意书。

13. 所有能够生育的参与者必须在研究期间以及完成研究治疗后 3 个月内实行有效的节育。 女性患者可接受的节育形式包括：激素节育、宫内节育器、含杀精剂的隔膜、含杀精剂的避孕套或在研究期间禁欲。 如果参与者是女性并且怀孕或怀疑怀孕，她必须立即通知她的医生。 如果参与者在本研究期间怀孕，她将退出本研究。

    A。批准的节育方法如下： 激素避孕（即避孕） 避孕药、注射剂、埋植剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器 (IUD)、输卵管结扎或子宫切除术、输精管结扎后的受试者/伴侣、植入式或注射式避孕药具以及避孕套加杀精剂。 在整个试验期间和药物洗脱期内不进行性活动是可接受的做法；然而，周期性禁欲、安全期法和戒断法都不是可接受的节育方法。 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。

14. 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、参与研究期间以及完成研究药物给药后 4 个月内使用适当的避孕措施。 有能力生育的男性在研究期间必须采取有效的节育措施。 如果男性参与者在研究期间生了孩子或怀疑自己生了孩子，他必须立即通知他的医生。
15. 签署长期后续协议 PA17-0483 的同意书，以履行对各监管机构的机构责任。
16. 预期寿命 >=3 个月，根据 PI 评估
17. 参与者的 HLA 分型结果为 HLA-A*02:01 阳性

17. 参加者必须患有以下疾病之一：

急性髓系白血病 (AML)：符合以下条件之一：

1. 需要超过 1 个周期的诱导治疗才能实现形态缓解（必须仍具有可检测到的 MRD）
2. 治疗相关的 AML
3. 初级感应失败
4. 第一疗程诱导化疗后通过形态学、流式细胞术、FISH、检测疾病相关突变或细胞遗传学异常有微小残留病
5. 先前同种异体造血移植后复发

骨髓增生异常综合征（MDS）：

A。具有中危或高危 IPSS 评分的新发 MDS、慢性粒单核细胞白血病 (CMML) 或治疗相关的 MDS。 具有中间 1 特征的患者应该对低甲基化剂治疗没有反应。

多发性骨髓瘤（MM）：

A。符合以下标准的复发性或难治性 MM 参与者（孤立性浆细胞瘤患者不符合资格）： > 或 = 4 种既往治疗方案（包括暴露于至少一种蛋白酶体抑制剂、ImiD、抗 cd38 抗体和 +/- bcma 靶向药物 ii. 患有可测量的疾病（血清单克隆 (M) 蛋白水平≥0.5 g/dL，和/或尿液 M 蛋白水平≥200 mg/天，和/或涉及的血清 FLC 水平≥10 mg/dL，前提是提供无血清轻链b. *难治性定义为在研究​​开始前完成最后一个抗骨髓瘤方案治疗期间或 60 天内（从方案中任何药物的最后剂量开始测量）记录的进展性疾病。 C。 患有复发性或难治性浆细胞白血病且之前接受过至少两种治疗方案的参与者 d． 参与者在开始淋巴细胞清除化疗时距最后一次抗骨髓瘤治疗至少 2 周。 参与者可以继续使用酪氨酸激酶抑制剂或其他靶向治疗，直到进行淋巴细胞清除化疗前至少三天。 小分子靶向治疗不包括靶向免疫疗法，例如达雷妥尤单抗、伊沙妥昔单抗或埃罗妥珠单抗。 e.允许先前进行自体/同种异体移植。 F。 先前的细胞治疗可以针对 PRAME 以外的靶点。 G。 在淋巴细胞清除开始时，参与者必须已从先前抗骨髓瘤治疗的全身毒性中恢复。 H。 在淋巴细胞清除和/或细胞输注开始时没有活动性或不受控制的感染。

我。 淋巴细胞清除治疗后 72 小时内未使用治疗性全身性皮质类固醇（>/= 20 mg 泼尼松或等效药物）。 j。 患有并发自身免疫性疾病且神经系统受累（例如多发性硬化症）的参与者将被排除。 k. 输注前允许对一个或多个疾病部位进行局部放射治疗，前提是还有未照射的其他疾病部位

排除标准：

1. 具有生育能力的女性 β HCG 呈阳性，定义为未绝经 24 个月或以前未进行过绝育手术或哺乳期女性。
2. 根据 PI 确定，先前治疗中存在临床显着的 3 级或更高毒性。
3. 存在不受控制的真菌、细菌、病毒或其他感染，对适当的治疗没有反应。
4. 已知活动性乙型或丙型肝炎。
5. 具有可检测病毒载量的已知 HIV
6. 存在活动性神经系统疾病。
7. 入组后 12 个月内患有活动性自身免疫性疾病
8. 恶性肿瘤活跃地累及大脑或脑膜
9. 活动性（定义为需要治疗）急性或慢性 GVHD
10. 已知活跃的任何其他恶性肿瘤，已治疗的宫颈上皮内瘤变和非黑色素瘤皮肤癌除外。
11. 根据研究者的判断，存在可能危及患者的任何其他严重医疗状况。
12. 第一次预备化疗前 4 周内进行过大手术
13. 首次化疗前 12 周内进行同种异体 SCT 或 DLI
14. 同时使用其他研究药物。
15. 同时使用其他抗癌药物。
16. 参与者在入组时接受全身类固醇治疗（允许生理替代剂量），或在入组后 14 天内接受抗胸腺细胞球蛋白或淋巴细胞免疫球蛋白或在入组后 28 天内接受阿仑单抗治疗。
17. 接受免疫抑制治疗的参与者