Studio di fase I/II su cellule NK modificate dal recettore delle cellule T che mirano al PRAME in combinazione con la chemioterapia linfodepletiva per la gestione delle neoplasie mieloidi recidive/refrattarie

Criterio di inclusione:

1. 18-75 anni. Sono ammessi partecipanti di lingua inglese e non inglese
2. Partecipanti con una delle seguenti neoplasie ematologiche: AML, MDS/CMML, mieloma multiplo
3. I partecipanti devono soddisfare i criteri di ammissibilità specifici della malattia (vedi sotto)
4. Partecipanti ad almeno 3 settimane dall'ultima chemioterapia citotossica al momento dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva, ad eccezione dell'idrossiurea che è consentita per il controllo dell'emocromo periferico nei pazienti con leucemia mieloide acuta fino al giorno prima della somministrazione della chemioterapia linfodepletiva. I pazienti possono continuare gli inibitori della tirosina chinasi o altre terapie mirate fino a tre giorni prima della somministrazione della chemioterapia linfodepletiva.
5. È consentita la radioterapia localizzata su uno o più siti patologici prima dell’infusione, a condizione che vi siano ulteriori siti patologici non irradiati per valutare la risposta
6. Scala di prestazione Karnofsky > 50%.
7. Funzione organica adeguata: come descritto in 7-10
8. Renale: creatinina sierica </= 2,0 mg/dL e velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR utilizzando l'equazione CKD-EPI).GFR = 141 x [min(Scr/k), 1)a x max (Scr/k), 1) -1.209] x Età-0.993 x 1,018 [se femmina] x [ ​​1,157 se nero] (a è 0,329 per le femmine e 0,411 per i maschi; min indica il minimo di Scr/k o 1 e max indica il massimo di Scr/k o 1)
9. Epatico: ALT/AST </= 2,5 x ULN o </= 5 x ULN se metastasi epatiche documentate, bilirubina totale </= 1,5 mg/dL, tranne nei soggetti con sindrome di Gilbert in cui la bilirubina totale deve essere </= 3,0 mg /dl. Nessuna storia di cirrosi epatica. Nessuna ascite.
10. Cardiaco: frazione di eiezione cardiaca >/= 40%, nessun versamento pericardico clinicamente significativo determinato da un'ECO e nessuna aritmia incontrollata o malattia cardiaca sintomatica.
11. Polmonare: nessun versamento pleurico clinicamente significativo (a discrezione del PI), saturazione di ossigeno al basale > 92% in aria ambiente e funzione polmonare adeguata con FEV1, FVC e DLCO (corretto per Hgb) > 50%.
12. In grado di fornire il consenso informato scritto.

13. Tutti i partecipanti che sono in grado di avere figli devono praticare un efficace controllo delle nascite durante lo studio e fino a 3 mesi dopo il completamento della terapia in studio. Forme accettabili di controllo delle nascite per le pazienti di sesso femminile includono: controllo delle nascite ormonale, dispositivo intrauterino, diaframma con spermicida, preservativo con spermicida o astinenza, per la durata dello studio. Se la partecipante è una donna e rimane incinta o sospetta una gravidanza, deve informare immediatamente il proprio medico. Se la partecipante rimane incinta durante questo studio, verrà rimossa da questo studio.

    UN. I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti: Contraccezione ormonale (ad es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, soggetto/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.

14. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione dell'agente dello studio. Gli uomini che possono avere figli devono utilizzare un efficace controllo delle nascite durante lo studio. Se il partecipante maschio diventa padre o sospetta di averlo avuto durante lo studio, deve informare immediatamente il suo medico.
15. Consenso firmato al protocollo di follow-up a lungo termine PA17-0483 per adempiere alle responsabilità istituzionali nei confronti di varie agenzie di regolamentazione.
16. Aspettativa di vita >=3 mesi, secondo la valutazione PI
17. I partecipanti risultano HLA-A*02:01 positivi alla tipizzazione HLA

17. I partecipanti devono avere una delle seguenti malattie:

Leucemia mieloide acuta (LMA): uno dei seguenti:

1. È necessario più di 1 ciclo di terapia di induzione per ottenere la remissione morfologica (deve avere ancora una MRD rilevabile)
2. LMA correlata al trattamento
3. Fallimento dell'induzione primaria
4. Presentare una malattia residua minima mediante morfologia, citometria a flusso, FISH, rilevamento di mutazioni correlate alla malattia o anomalie citogenetiche dopo il primo ciclo di chemioterapia di induzione
5. Hanno avuto una recidiva dopo un precedente trapianto emopoietico allogenico

Sindromi mielodisplastiche (MDS):

UN. MDS de novo con punteggi IPSS a rischio intermedio o alto, leucemia mielomonocitica cronica (CMML) o MDS correlata al trattamento. I pazienti con caratteristiche intermedie 1 non avrebbero dovuto rispondere alla terapia con agenti ipometilanti.

Mieloma multiplo (MM):

UN. Partecipanti con MM recidivante o refrattario (i pazienti con plasmocitoma solitario non sono idonei) che soddisfano i seguenti criteri: i. > o = 4 linee terapeutiche precedenti (inclusa l'esposizione ad almeno un inibitore del proteasoma, ImiD e anticorpi anti-cd38 e +/- bcma agente mirato ii. hanno una malattia misurabile (livello di proteina monoclonale (M) sierica ≥ 0,5 g/dl e/o livello di proteina M nelle urine ≥ 200 mg/giorno e/o livello di FLC sierica coinvolta ≥ 10 mg/dl, a condizione che siano presenti catene leggere libere nel siero il rapporto è anormale b. *refrattario è definito come una malattia progressiva documentata durante o entro 60 giorni [misurati dall'ultima dose di qualsiasi farmaco compreso nel regime] dal completamento del trattamento con l'ultimo regime anti-mieloma prima dell'ingresso nello studio. C. Partecipanti con leucemia plasmacellulare recidivante o refrattaria che hanno ricevuto almeno due regimi precedenti d. Partecipanti ad almeno 2 settimane dall'ultima terapia anti-mieloma al momento dell'inizio della chemioterapia linfodepletiva. I partecipanti possono continuare gli inibitori della tirosina chinasi o altre terapie mirate fino ad almeno tre giorni prima della somministrazione della chemioterapia linfodepletiva. Le terapie mirate alle piccole molecole non includeranno terapie immunitarie mirate, come daratumumab, isatuximab o elotuzumab. e. Sono ammessi precedenti trapianti autologhi/allogenici. F. È consentita una precedente terapia cellulare contro bersagli diversi dal PRAME. G. I partecipanti devono essersi ripresi dalla tossicità sistemica della precedente terapia anti-mieloma all'inizio della linfodeplezione. H. Nessuna infezione attiva o incontrollata all'inizio della linfodeplezione e/o dell'infusione cellulare.

io. Nessun corticosteroide sistemico terapeutico (>/= 20 mg di prednisone o equivalente) entro 72 ore dalla terapia linfodepletiva. J. Verranno esclusi i partecipanti con malattie autoimmuni concomitanti con coinvolgimento neurologico, come la sclerosi multipla. K. È consentita la radioterapia localizzata su uno o più siti patologici prima dell’infusione, a condizione che vi siano ulteriori siti patologici non irradiati

Criteri di esclusione:

1. Beta HCG positivo in donne in età fertile definite come non in postmenopausa da 24 mesi o senza precedente sterilizzazione chirurgica o donne in allattamento.
2. Presenza di tossicità clinicamente significativa di grado 3 o superiore derivante dal trattamento precedente, come determinato dal PI.
3. Presenza di infezioni fungine, batteriche, virali o di altro tipo incontrollate che non rispondono alla terapia appropriata.
4. Epatite B o C attiva nota.
5. HIV noto con carica virale rilevabile
6. Presenza di disturbi neurologici attivi.
7. Malattia autoimmune attiva entro 12 mesi dall'arruolamento
8. Coinvolgimento attivo cerebrale o meningeo da parte della neoplasia
9. GVHD attiva (definita come richiedente terapia) acuta o cronica
10. Qualsiasi altra neoplasia maligna nota per essere attiva, ad eccezione della neoplasia intraepiteliale cervicale trattata e del cancro cutaneo non melanoma.
11. Presenza di qualsiasi altra condizione medica grave che possa mettere in pericolo il paziente a discrezione dello sperimentatore.
12. Intervento chirurgico maggiore <4 settimane prima della prima dose della chemioterapia preparatoria
13. SCT allogenico o DLI <12 settimane prima della prima dose di chemioterapia preparatoria
14. Uso concomitante di altri agenti sperimentali.
15. Uso concomitante di altri agenti antitumorali.
16. Partecipanti che ricevono terapia steroidea sistemica al momento dell'arruolamento (sono consentite dosi sostitutive fisiologiche) o che hanno ricevuto globulina antitimocitaria o immunoglobulina linfocitaria entro 14 giorni dall'arruolamento o alemtuzumab entro 28 giorni dall'arruolamento.
17. Partecipanti in terapia immunosoppressiva