Fas I/II-studie av konstruerade T-cellreceptormodifierade NK-celler inriktade på PRAME i samband med lymfodpletterande kemoterapi för hantering av återfall/refraktära myeloida maligniteter

Inklusionskriterier:

1. 18-75 år. Engelska och icke-engelsktalande deltagare är berättigade
2. Deltagare med en av följande hematologiska maligniteter: AML, MDS/CMML, Multipelt myelom
3. Deltagare måste uppfylla sjukdomsspecifika behörighetskriterier (se nedan)
4. Deltagarna minst 3 veckor från den senaste cytotoxiska kemoterapin vid tidpunkten för start av lymfodpletterande kemoterapi, förutom Hydroxyurea som är tillåtet för kontroll av perifert blodtal hos AML-patienter fram till dagen före administrering av lymfodpletterande kemoterapi. Patienter kan fortsätta med tyrosinkinashämmare eller andra riktade terapier till upp till tre dagar före administrering av lymfodpletterande kemoterapi.
5. Lokaliserad strålbehandling till ett eller flera sjukdomsställen är tillåten före infusionen förutsatt att det finns ytterligare sjukdomsställen som inte bestrålas för att bedöma svaret
6. Karnofskys prestandaskala > 50 %.
7. Tillräcklig organfunktion: enligt beskrivning i 7-10
8. Njure: Serumkreatinin </= 2,0 mg/dL och uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR med CKD-EPI-ekvationen).GFR = 141 x [min(Scr/k), 1)a x max (Scr/k), 1) -1,209] x Ålder-0,993 x 1,018 [om hona] x [ ​​1,157 om svart] (a är 0,329 för honor och 0,411 för män; min anger minimum Scr/k eller 1, och max anger maximum Scr/k eller 1)
9. Lever: ALAT/ASAT </= 2,5 x ULN eller </= 5 x ULN om dokumenterade levermetastaser, totalt bilirubin </= 1,5 mg/dL, förutom hos patienter med Gilberts syndrom hos vilka total bilirubin måste vara </= 3,0 mg /dL. Ingen historia av levercirros. Ingen ascites.
10. Hjärta: Hjärtutdrivningsfraktion >/= 40 %, ingen kliniskt signifikant perikardiell utgjutning, fastställd med EKHO, och inga okontrollerade arytmier eller symtomatisk hjärtsjukdom.
11. Pulmonell: Ingen kliniskt signifikant pleurautgjutning (per PI-diskretion), baseline syremättnad > 92% på rumsluft och adekvat lungfunktion med FEV1, FVC och DLCO (korrigerat för Hgb) >50%.
12. Kan ge skriftligt informerat samtycke.

13. Alla deltagare som kan få barn måste utöva effektiv preventivmedel under studietiden och upp till 3 månader efter avslutad studieterapi. Acceptabla former av preventivmedel för kvinnliga patienter inkluderar: hormonell preventivmedel, intrauterin anordning, diafragma med spermiedödande medel, kondom med spermiedödande medel, eller abstinens, under hela studiens längd. Om deltagaren är en kvinna och blir gravid eller misstänker graviditet ska hon omedelbart meddela sin läkare. Om deltagaren blir gravid under denna studie kommer hon att tas bort från denna studie.

    a. Godkända preventivmetoder är följande: Hormonell preventivmedel (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplåster, vaginalring), intrauterin enhet (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, försöksperson/partner efter vasektomi, implanterbara eller injicerbara preventivmedel och kondomer plus spermiedödande medel. Att inte engagera sig i sexuell aktivitet under hela försökets varaktighet och drogen är en acceptabel praxis; Men periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är inte acceptabla metoder för preventivmedel. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

14. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av studiemedlet. Män som kan få barn måste använda effektiv preventivmedel under studien. Om den manliga deltagaren blir far till ett barn eller misstänker att han har blivit far till ett barn under studien, måste han omedelbart meddela sin läkare.
15. Undertecknat samtycke till långsiktigt uppföljningsprotokoll PA17-0483 för att uppfylla det institutionella ansvaret gentemot olika tillsynsmyndigheter.
16. Förväntad livslängd >=3 månader, enligt PI-bedömning
17. Deltagarna är HLA-A*02:01 positiva till HLA-typning

17. Deltagare måste ha en av följande sjukdomar:

Akut myeloid leukemi (AML): en av följande:

1. Mer än 1 cykel av induktionsterapi krävs för att uppnå morfologisk remission (måste fortfarande ha MRD detekterbar)
2. Behandlingsrelaterad AML
3. Primärt induktionsfel
4. Har minimal kvarvarande sjukdom genom morfologi, flödescytometri, FISH, upptäckt av sjukdomsrelaterade mutationer eller cytogenetisk abnormitet efter första induktionskemoterapikuren
5. Har återfall efter tidigare allogen hematopoetisk transplantation

Myelodysplastiska syndrom (MDS):

a. De novo MDS med intermediär eller högrisk IPSS-poäng, kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) eller behandlingsrelaterad MDS. Patienter med intermediär-1-egenskaper borde ha misslyckats med att svara på behandling med hypometylerande medel.

Multipelt myelom (MM):

a. Deltagare med återfall eller refraktär MM (patienter med solitärt plasmacytom är inte berättigade) som uppfyller följande kriterier: i. > eller = 4 tidigare behandlingslinjer (inklusive exponering för minst en proteasomhämmare, ImiD och anti-cd38-antikropp och +/- bcma-riktat medel ii. har mätbar sjukdom (serummonoklonal (M) proteinnivå ≥0,5 g/dL, och/eller urin M-proteinnivå ≥200 mg/dag, och/eller involverad serum-FLC-nivå ≥10 mg/dL förutsatt att den serumfria lätta kedjan förhållandet är onormalt b. *refraktär definieras som en dokumenterad progressiv sjukdom under eller inom 60 dagar [mätt från den sista dosen av något läkemedel inom regimen] efter avslutad behandling med den sista antimyelomkuren innan studiestart. c. Deltagare med recidiverande eller refraktär plasmacellsleukemi som har fått minst två tidigare kurer d. Deltagarna minst 2 veckor från den senaste myelombehandlingen vid tidpunkten för start av lymfodpletterande kemoterapi. Deltagarna kan fortsätta med tyrosinkinashämmare eller andra riktade terapier till minst tre dagar före administrering av lymfodpletterande kemoterapi. Småmolekylära terapier kommer inte att inkludera riktade immunterapier, såsom daratumumab, isatuximab eller elotuzumab. e. Tidigare autologa/allogena transplantationer är tillåtna. f. Tidigare cellterapi är tillåten mot andra mål än PRAME. g. Deltagarna måste ha återhämtat sig från systemisk toxicitet från tidigare antimyelomterapi i början av lymfodpletion. h. Ingen aktiv eller okontrollerad infektion i början av lymfodpletion och/eller cellinfusion.

i. Inga terapeutiska systemiska kortikosteroider (>/= 20 mg prednison eller motsvarande) inom 72 timmar efter lymfodpletande behandling. j. Deltagare med samtidiga autoimmuna sjukdomar med neurologisk inblandning, såsom multipel skleros, kommer att uteslutas. k. Lokaliserad strålbehandling till ett eller flera sjukdomsställen är tillåten före infusionen förutsatt att det finns ytterligare sjukdomsställen som inte är bestrålade

Exklusions kriterier:

1. Positivt beta-HCG hos kvinnor i fertil ålder definieras som inte postmenopausala under 24 månader eller ingen tidigare kirurgisk sterilisering eller ammande kvinnor.
2. Förekomst av kliniskt signifikant grad 3 eller högre toxicitet från den tidigare behandlingen, bestämt av PI.
3. Förekomst av okontrollerad svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som inte svarar på lämplig behandling.
4. Känd aktiv hepatit B eller C.
5. Känd HIV med detekterbar virusmängd
6. Förekomst av aktiv(a) neurologiska störningar.
7. Aktiv autoimmun sjukdom inom 12 månader efter inskrivning
8. Aktiv cerebral eller meningeal involvering av maligniteten
9. Aktiv (definierad som behandlingskrävande) akut eller kronisk GVHD
10. Alla andra maligniteter som är kända för att vara aktiva, förutom behandlad cervikal intra-epitelial neoplasi och icke-melanom hudcancer.
11. Närvaro av något annat allvarligt medicinskt tillstånd som kan utsätta patienten för fara efter utredarens gottfinnande.
12. Större operation <4 veckor före första dosen av den förberedande kemoterapin
13. Allogen SCT eller DLI <12 veckor före första dosen av förberedande kemoterapi
14. Samtidig användning av andra undersökningsmedel.
15. Samtidig användning av andra anticancermedel.
16. Deltagare som får systemisk steroidbehandling vid tidpunkten för inskrivningen (fysiologiska substitutionsdoser är tillåtna), eller har fått antitymocytglobulin eller lymfocytimmunglobulin inom 14 dagar efter inskrivningen eller alemtuzumab inom 28 dagar efter inskrivningen.
17. Deltagare som får immunsuppressiv terapi