Badanie fazy I/II nad zmodyfikowanymi komórkami NK zmodyfikowanymi receptorami limfocytów T ukierunkowanymi na PRAME w połączeniu z chemioterapią limfodeplecyjną w leczeniu nawrotowych/opornych na leczenie nowotworów szpikowych

Kryteria przyjęcia:

1. 18-75 lat. Kwalifikują się uczestnicy anglojęzyczni i nieanglojęzyczni
2. Uczestnicy z jednym z następujących nowotworów hematologicznych: AML, MDS/CMML, szpiczak mnogi
3. Uczestnicy muszą spełniać kryteria kwalifikacyjne dotyczące określonej choroby (patrz poniżej)
4. Uczestnicy co najmniej 3 tygodnie od ostatniej chemioterapii cytotoksycznej w momencie rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej, z wyjątkiem hydroksymocznika, który jest dopuszczony do kontroli morfologii krwi obwodowej u pacjentów z AML do dnia poprzedzającego podanie chemioterapii limfodeplecyjnej. Pacjenci mogą kontynuować leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej lub innymi terapiami celowanymi aż do trzech dni przed podaniem chemioterapii limfodeplecyjnej.
5. Dozwolona jest miejscowa radioterapia jednego lub większej liczby miejsc chorobowych przed infuzją, pod warunkiem że istnieją dodatkowe miejsca chorobowe, które nie są napromieniane w celu oceny odpowiedzi
6. Skala wydajności Karnofsky'ego > 50%.
7. Odpowiednia funkcja narządów: jak opisano w 7-10
8. Nerki: Kreatynina w surowicy </= 2,0 mg/dl i szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR przy użyciu równania CKD-EPI).GFR = 141 x [min(Scr/k), 1)a x max (Scr/k), 1) -1,209] x Wiek - 0,993 x 1,018 [dla kobiet] x [1,157 dla czarnych] (a wynosi 0,329 dla kobiet i 0,411 dla mężczyzn; min oznacza minimum Scr/k lub 1, a max oznacza maksimum Scr/k lub 1)
9. Wątrobowe: ALT/AST </= 2,5 x GGN lub </= 5 x GGN, jeśli udokumentowane przerzuty do wątroby, Bilirubina całkowita </= 1,5 mg/dL, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita musi wynosić </= 3,0 mg /dL. Brak historii marskości wątroby. Brak wodobrzusza.
10. Sercowy: Frakcja wyrzutowa serca >/= 40%, brak klinicznie istotnego wysięku w osierdziu, jak określono w badaniu ECHO, oraz brak niekontrolowanych zaburzeń rytmu lub objawowej choroby serca.
11. Płucne: Brak klinicznie istotnego wysięku w opłucnej (według uznania PI), wyjściowe nasycenie tlenem > 92% w powietrzu pokojowym i odpowiednia czynność płuc z FEV1, FVC i DLCO (skorygowane dla Hgb) > 50%.
12. Możliwość wyrażenia pisemnej świadomej zgody.

13. Wszystkie uczestniczki, które mogą mieć dzieci, muszą praktykować skuteczną kontrolę urodzeń w trakcie badania i do 3 miesięcy po zakończeniu badanej terapii. Dopuszczalne formy kontroli urodzeń u pacjentek obejmują: antykoncepcję hormonalną, wkładkę wewnątrzmaciczną, diafragmę ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywę ze środkiem plemnikobójczym lub abstynencję na czas trwania badania. Jeżeli uczestniczką jest kobieta i zajdzie w ciążę lub podejrzewa ciążę, musi natychmiast powiadomić o tym swojego lekarza. Jeśli uczestniczka zajdzie w ciążę w trakcie tego badania, zostanie usunięta z badania.

    A. Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: Antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyk, implant, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, pacjentka/partner po wazektomii, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy i środki plemnikobójcze. Nieangażowanie się w aktywność seksualną przez cały czas trwania badania i okres wypłukania leku jest akceptowalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.

14. Mężczyźni leczeni lub włączeni do niniejszego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały okres udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania badanego środka. Mężczyźni mogący mieć dzieci muszą podczas badania stosować skuteczną antykoncepcję. Jeżeli uczestnik płci męskiej spłodzi dziecko lub podejrzewa, że ​​spłodził dziecko w trakcie badania, musi natychmiast powiadomić o tym swojego lekarza.
15. Podpisano zgodę na długoterminowy protokół uzupełniający PA17-0483 w celu wypełnienia obowiązków instytucjonalnych wobec różnych agencji regulacyjnych.
16. Oczekiwana długość życia >=3 miesiące, według oceny PI
17. Uczestnicy mają wynik pozytywny pod względem typowania HLA pod względem HLA-A*02:01

17. Uczestnicy muszą cierpieć na jedną z poniższych chorób:

Ostra białaczka szpikowa (AML): jedno z poniższych:

1. Do osiągnięcia remisji morfologicznej wymagany jest dłuższy niż 1 cykl terapii indukcyjnej (musi być nadal wykrywalny MRD)
2. AML związana z leczeniem
3. Pierwotna awaria indukcji
4. Mają minimalną chorobę resztkową na podstawie morfologii, cytometrii przepływowej, FISH, wykrycia mutacji związanych z chorobą lub nieprawidłowości cytogenetycznych po pierwszym cyklu chemioterapii indukcyjnej
5. Nawrót po wcześniejszym allogenicznym przeszczepie układu krwiotwórczego

Zespoły mielodysplastyczne (MDS):

A. MDS de novo z wynikami IPSS średniego lub wysokiego ryzyka, przewlekła białaczka mielomonocytowa (CMML) lub MDS związana z leczeniem. Pacjenci z cechami pośrednimi-1 powinni nie reagować na leczenie środkami hipometylującymi.

Szpiczak mnogi (MM):

A. Uczestnicy z nawrotowym lub opornym na leczenie MM (nie kwalifikują się pacjenci z pojedynczym plazmocytoma), którzy spełniają następujące kryteria: i. > lub = 4 wcześniejsze linie terapii (w tym ekspozycja na co najmniej jeden inhibitor proteasomu, ImiD i przeciwciało anty-cd38 oraz +/- środek nakierowany na bcma ii. występuje mierzalna choroba (poziom białka monoklonalnego (M) w surowicy ≥0,5 g/dl i/lub poziom białka M w moczu ≥200 mg/dzień i/lub zajęty poziom FLC w surowicy ≥10 mg/dl, pod warunkiem, że łańcuch lekki jest wolny od surowicy stosunek jest nieprawidłowy b. *oporność definiuje się jako udokumentowaną chorobę postępującą w trakcie lub w ciągu 60 dni [mierzonych od ostatniej dawki dowolnego leku w ramach schematu] zakończenia leczenia ostatnim schematem leczenia szpiczaka przed przystąpieniem do badania. C. Uczestnicy z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką plazmatyczną, którzy otrzymali co najmniej dwa wcześniejsze schematy leczenia d. Uczestnicy co najmniej 2 tygodnie od ostatniej terapii przeciw szpiczakowi w momencie rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej. Uczestnicy mogą kontynuować leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej lub innymi terapiami celowanymi co najmniej przez trzy dni przed podaniem chemioterapii limfodeplecyjnej. Terapie celowane małocząsteczkowo nie będą obejmować celowanych terapii immunologicznych, takich jak daratumumab, izatuksymab lub elotuzumab. mi. Dopuszczalne są wcześniejsze przeszczepy autologiczne/alogeniczne. F. Dozwolona jest wcześniejsza terapia komórkowa przeciwko celom innym niż PRAME. G. Uczestnicy muszą wyleczyć się z ogólnoustrojowej toksyczności wcześniejszej terapii przeciw szpiczakowi na początku limfodeplecji. H. Brak aktywnej lub niekontrolowanej infekcji na początku limfodeplecji i/lub wlewu komórek.

I. Nie stosować leczniczych kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (>/= 20 mg prednizonu lub jego odpowiednika) w ciągu 72 godzin leczenia limfodeplecyjnego. J. Uczestnicy ze współistniejącymi chorobami autoimmunologicznymi z powikłaniami neurologicznymi, takimi jak stwardnienie rozsiane, zostaną wykluczeni. k. Dozwolona jest miejscowa radioterapia jednego lub większej liczby miejsc chorobowych przed infuzją, pod warunkiem że istnieją dodatkowe miejsca chorobowe, które nie są napromieniane

Kryteria wyłączenia:

1. Dodatni wynik beta-HCG u kobiet w wieku rozrodczym zdefiniowany jako niebędący po menopauzie przez 24 miesiące lub niepoddawany wcześniejszej sterylizacji chirurgicznej lub u kobiet karmiących piersią.
2. Obecność klinicznie istotnej toksyczności stopnia 3. lub wyższego po poprzednim leczeniu, jak określono za pomocą PI.
3. Obecność niekontrolowanej infekcji grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innej, która nie reaguje na odpowiednie leczenie.
4. Znane aktywne zapalenie wątroby typu B lub C.
5. Znany wirus HIV z wykrywalnym wiremią
6. Obecność aktywnych zaburzeń neurologicznych.
7. Aktywna choroba autoimmunologiczna w ciągu 12 miesięcy od włączenia do badania
8. Aktywne zajęcie mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych przez nowotwór
9. Aktywna (określana jako wymagająca leczenia) ostra lub przewlekła GVHD
10. Każdy inny nowotwór złośliwy, o którym wiadomo, że jest aktywny, z wyjątkiem leczonej śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy i nieczerniakowego raka skóry.
11. Obecność innego poważnego stanu chorobowego, który może zagrozić pacjentowi, według uznania badacza.
12. Poważny zabieg chirurgiczny < 4 tygodnie przed pierwszą dawką chemioterapii przygotowawczej
13. Allogeniczny SCT lub DLI <12 tygodni przed pierwszą dawką chemioterapii przygotowawczej
14. Jednoczesne stosowanie innych badanych środków.
15. Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwnowotworowych.
16. Uczestnicy otrzymujący ogólnoustrojową terapię steroidami w momencie włączenia (dopuszczalne są fizjologiczne dawki zastępcze) lub otrzymali globulinę antytymocytową lub immunoglobulinę limfocytową w ciągu 14 dni od włączenia lub alemtuzumab w ciągu 28 dni od włączenia.
17. Uczestnicy otrzymujący terapię immunosupresyjną