Estudio de fase I/II de células NK modificadas con receptor de células T diseñadas dirigidas a PRAME junto con quimioterapia linfodeplectora para el tratamiento de neoplasias malignas mieloides refractarias o en recaída

Criterios de inclusión:

1. 18-75 años. Los participantes que hablan inglés y no hablan inglés son elegibles.
2. Participantes con una de las siguientes neoplasias hematológicas: AML, MDS/CMML, mieloma múltiple
3. Los participantes deben cumplir con los criterios de elegibilidad específicos de la enfermedad (ver más abajo)
4. Participantes al menos 3 semanas desde la última quimioterapia citotóxica en el momento de comenzar la quimioterapia linfodeplectora, excepto hidroxiurea, que está permitida para el control del recuento sanguíneo periférico en pacientes con leucemia mieloide aguda hasta el día anterior a la administración de la quimioterapia linfodeplectora. Los pacientes pueden continuar con los inhibidores de la tirosina quinasa u otras terapias dirigidas hasta tres días antes de la administración de la quimioterapia linfodeplectora.
5. Se permite la radioterapia localizada en uno o más sitios de la enfermedad antes de la infusión, siempre que haya sitios de enfermedad adicionales que no estén irradiados para evaluar la respuesta.
6. Escala de Desempeño de Karnofsky > 50%.
7. Función adecuada de los órganos: como se describe en 7-10
8. Renal: creatinina sérica </= 2,0 mg/dL y tasa de filtración glomerular estimada (TFGe utilizando la ecuación CKD-EPI).TFG = 141 x [min(Scr/k), 1)a x max (Scr/k), 1) -1,209] x Edad-0,993 x 1,018 [si es mujer] x [ ​​1,157 si es negro] (a es 0,329 para mujeres y 0,411 para hombres; min indica un mínimo de Scr/k o 1, y max indica un máximo de Scr/k o 1)
9. Hepático: ALT/AST </= 2,5 x LSN o </= 5 x LSN si hay metástasis hepáticas documentadas, Bilirrubina total </= 1,5 mg/dL, excepto en sujetos con síndrome de Gilbert en quienes la bilirrubina total debe ser </= 3,0 mg /dL. Sin antecedentes de cirrosis hepática. No te ajites.
10. Cardíaco: fracción de eyección cardíaca >/= 40 %, sin derrame pericárdico clínicamente significativo según lo determinado por una ecografía y sin arritmias no controladas ni enfermedad cardíaca sintomática.
11. Pulmonar: sin derrame pleural clínicamente significativo (según el criterio del IP), saturación inicial de oxígeno > 92 % con aire ambiente y función pulmonar adecuada con FEV1, FVC y DLCO (corregido para Hgb) > 50 %.
12. Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito.

13. Todos los participantes que puedan tener hijos deben practicar métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio y hasta 3 meses después de finalizar la terapia del estudio. Las formas aceptables de control de la natalidad para pacientes femeninas incluyen: anticonceptivos hormonales, dispositivo intrauterino, diafragma con espermicida, condón con espermicida o abstinencia, durante la duración del estudio. Si la participante es mujer y queda embarazada o sospecha de embarazo, deberá notificarlo inmediatamente a su médico. Si la participante queda embarazada durante este estudio, será retirada de este estudio.

    a. Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja post vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables y condones más espermicida. No participar en actividades sexuales durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

14. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración del agente del estudio. Los hombres que puedan tener hijos deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio. Si el participante masculino engendra un hijo o sospecha que ha engendrado un hijo mientras participa en el estudio, debe notificarlo inmediatamente a su médico.
15. Consentimiento firmado para el protocolo de seguimiento a largo plazo PA17-0483 para cumplir con las responsabilidades institucionales ante diversas agencias reguladoras.
16. Esperanza de vida >=3 meses, según evaluación de PI
17. Los participantes tienen HLA-A*02:01 positivo en la tipificación HLA

17. Los participantes deberán tener alguna de las siguientes enfermedades:

Leucemia mieloide aguda (AML): uno de los siguientes:

1. Se requiere más de 1 ciclo de terapia de inducción para lograr la remisión morfológica (aún debe tener ERM detectable)
2. AML relacionada con el tratamiento
3. Fallo de inducción primaria
4. Tener enfermedad residual mínima por morfología, citometría de flujo, FISH, detección de mutaciones relacionadas con la enfermedad o anomalía citogenética después del primer ciclo de quimioterapia de inducción.
5. Haber recaído después de un trasplante hematopoyético alogénico previo.

Síndromes mielodisplásicos (MDS):

a. SMD de novo con puntuaciones IPSS de riesgo intermedio o alto, leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) o SMD relacionados con el tratamiento. Los pacientes con características intermedias 1 no deberían haber respondido al tratamiento con agentes hipometilantes.

Mieloma múltiple (MM):

a. Participantes con MM en recaída o refractario (los pacientes con plasmocitoma solitario no son elegibles) que cumplan con los siguientes criterios: i. > o = 4 líneas de terapia previas (incluida la exposición a al menos un inhibidor del proteasoma, ImiD y anticuerpo anti-cd38 y +/- agente dirigido a bcma ii. tiene enfermedad mensurable (nivel de proteína monoclonal (M) en suero ≥0,5 g/dL, y/o nivel de proteína M en orina ≥200 mg/día, y/o nivel de CLL séricas involucradas ≥10 mg/dL siempre que las cadenas ligeras libres en suero la proporción es anormal b. *refractaria se define como una enfermedad progresiva documentada durante o dentro de los 60 días [medidos a partir de la última dosis de cualquier medicamento dentro del régimen] después de completar el tratamiento con el último régimen antimieloma antes del ingreso al estudio. C. Participantes con leucemia de células plasmáticas refractaria o en recaída que hayan recibido al menos dos regímenes previos d. Participantes al menos 2 semanas desde la última terapia contra el mieloma en el momento de comenzar la quimioterapia linfodeplectora. Los participantes pueden continuar con los inhibidores de la tirosina quinasa u otras terapias dirigidas hasta al menos tres días antes de la administración de la quimioterapia linfodeplectora. Las terapias dirigidas a moléculas pequeñas no incluirán terapias inmunitarias dirigidas, como daratumumab, isatuximab o elotuzumab. mi. Se permiten trasplantes autólogos/alogénicos previos. F. Se permite la terapia celular previa contra objetivos distintos de PRAME. gramo. Los participantes deben haberse recuperado de la toxicidad sistémica de una terapia antimieloma previa al inicio de la linfodepleción. h. Ausencia de infección activa o incontrolada al inicio de la linfodepleción y/o infusión celular.

i. Sin corticosteroides sistémicos terapéuticos (>/= 20 mg de prednisona o equivalente) dentro de las 72 horas posteriores a la terapia linfodeplectora. j. Se excluirán los participantes con enfermedades autoinmunes concurrentes con afectación neurológica, como la esclerosis múltiple. k. Se permite la radioterapia localizada en uno o más sitios de la enfermedad antes de la infusión, siempre que haya sitios de enfermedad adicionales que no estén irradiados.

Criterio de exclusión:

1. Beta HCG positiva en mujeres en edad fértil definida como no posmenopáusica durante 24 meses o sin esterilización quirúrgica previa o mujeres lactantes.
2. Presencia de toxicidad clínicamente significativa de Grado 3 o mayor del tratamiento anterior, según lo determinado por PI.
3. Presencia de infección fúngica, bacteriana, viral u otra infección no controlada que no responde a la terapia adecuada.
4. Hepatitis B o C activa conocida.
5. VIH conocido con carga viral detectable
6. Presencia de trastorno(s) neurológico(s) activo(s).
7. Enfermedad autoinmune activa dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción
8. Afectación cerebral o meníngea activa por la neoplasia maligna.
9. EICH activa (definida como que requiere terapia) aguda o crónica
10. Cualquier otra neoplasia maligna que se sepa que está activa, excepto la neoplasia intraepitelial cervical tratada y el cáncer de piel no melanoma.
11. Presencia de cualquier otra condición médica grave que pueda poner en peligro al paciente a criterio del investigador.
12. Cirugía mayor <4 semanas antes de la primera dosis de quimioterapia preparatoria
13. SCT o DLI alogénico <12 semanas antes de la primera dosis de quimioterapia preparatoria
14. Uso concomitante de otros agentes en investigación.
15. Uso concomitante de otros agentes anticancerígenos.
16. Participantes que reciben terapia con esteroides sistémicos en el momento de la inscripción (se permiten dosis sustitutivas fisiológicas), o han recibido globulina antitimocítica o inmunoglobulina de linfocitos dentro de los 14 días posteriores a la inscripción o alemtuzumab dentro de los 28 días posteriores a la inscripción.
17. Participantes que reciben terapia inmunosupresora.