Fase I/II-undersøgelse af manipulerede T-cellereceptormodificerede NK-celler rettet mod PRAME i forbindelse med lymfodepleterende kemoterapi til behandling af tilbagefald/refraktær myeloid malignitet

Inklusionskriterier:

1. 18-75 år. Engelsk- og ikke-engelsktalende deltagere er berettigede
2. Deltagere med en af ​​følgende hæmatologiske maligniteter: AML, MDS/CMML, Myelomatose
3. Deltagerne skal opfylde sygdomsspecifikke berettigelseskriterier (se nedenfor)
4. Deltagerne mindst 3 uger fra sidste cytotoksiske kemoterapi på tidspunktet for påbegyndelse af lymfodepleterende kemoterapi, undtagen Hydroxyurea, som er tilladt til kontrol af perifer blodtal hos AML-patienter indtil dagen før administration af lymfodepleterende kemoterapi. Patienter kan fortsætte med tyrosinkinasehæmmere eller andre målrettede behandlinger indtil op til tre dage før administration af lymfodepletterende kemoterapi.
5. Lokaliseret strålebehandling til et eller flere sygdomssteder er tilladt før infusionen, forudsat at der er yderligere sygdomssteder, der ikke er bestrålet for at vurdere respons
6. Karnofsky Performance Scale > 50 %.
7. Tilstrækkelig organfunktion:som beskrevet i 7-10
8. Nyre: Serumkreatinin </= 2,0 mg/dL og estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR ved hjælp af CKD-EPI-ligningen).GFR = 141 x [min(Scr/k), 1)a x max (Scr/k), 1) -1,209] x Alder-0,993 x 1,018 [hvis hun] x [ ​​1,157 hvis sort] (a er 0,329 for kvinder og 0,411 for mænd; min angiver minimum Scr/k eller 1, og max angiver maksimum Scr/k eller 1)
9. Lever: ALT/AST </= 2,5 x ULN eller </= 5 x ULN, hvis der er dokumenteret levermetastaser, Total bilirubin </= 1,5 mg/dL, undtagen hos personer med Gilberts syndrom, hos hvem total bilirubin skal være </= 3,0 mg /dL. Ingen historie med levercirrhose. Ingen ascites.
10. Hjerte: Hjerteudstødningsfraktion >/= 40 %, ingen klinisk signifikant perikardiel effusion som bestemt ved en ECHO og ingen ukontrollerede arytmier eller symptomatisk hjertesygdom.
11. Pulmonal: Ingen klinisk signifikant pleural effusion (efter PI skøn), baseline iltmætning > 92% på rumluft og tilstrækkelig lungefunktion med FEV1, FVC og DLCO (korrigeret for Hgb) >50%.
12. Kan give skriftligt informeret samtykke.

13. Alle deltagere, der er i stand til at få børn, skal praktisere effektiv prævention, mens de er på studiet og op til 3 måneder efter afslutningen af ​​studieterapien. Acceptable former for prævention for kvindelige patienter omfatter: hormonel prævention, intrauterin enhed, diafragma med spermicid, kondom med spermicid eller abstinens i hele undersøgelsens varighed. Hvis deltageren er en kvinde og bliver gravid eller har mistanke om graviditet, skal hun straks underrette sin læge. Hvis deltageren bliver gravid under denne undersøgelse, vil hun blive taget fra denne undersøgelse.

    en. Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhed (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, forsøgsperson/partner efter vasektomi, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler og kondomer plus spermicid. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

14. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af administrationen af ​​undersøgelsesmidlet. Mænd, der er i stand til at få børn, skal bruge effektiv prævention, mens de er i undersøgelsen. Hvis den mandlige deltager får et barn eller har mistanke om, at han har fået et barn under undersøgelsen, skal han straks underrette sin læge.
15. Underskrevet samtykke til langsigtet opfølgningsprotokol PA17-0483 for at opfylde det institutionelle ansvar over for forskellige reguleringsorganer.
16. Forventet levetid >=3 mdr. efter PI-vurdering
17. Deltagerne er HLA-A*02:01 positive til HLA-typning

17. Deltagere skal have en af ​​følgende sygdomme:

Akut myeloid leukæmi (AML): en af ​​følgende:

1. Mere end 1 cyklus af induktionsterapi påkrævet for at opnå morfologisk remission (skal stadig have MRD påviselig)
2. Behandlingsrelateret AML
3. Primær induktionsfejl
4. Har minimal resterende sygdom ved morfologi, flowcytometri, FISH, påvisning af sygdomsrelaterede mutationer eller cytogenetisk abnormitet efter første forløb med induktionskemoterapi
5. Har fået tilbagefald efter tidligere allogen hæmatopoietisk transplantation

Myelodysplastiske syndromer (MDS):

en. De novo MDS med mellemliggende eller højrisiko IPSS-score, kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) eller behandlingsrelateret MDS. Patienter med intermediære 1-funktioner burde ikke have reageret på behandling med hypomethylerende middel.

Myelom (MM):

en. Deltagere med recidiverende eller refraktær MM (patienter med solitært plasmacytom er ikke kvalificerede), som opfylder følgende kriterier: i. > eller = 4 tidligere behandlingslinjer (herunder eksponering for mindst én proteasomhæmmer, ImiD og anti-cd38-antistof og +/- bcma-målrettet middel ii. har målbar sygdom (serum monoklonalt (M) proteinniveau ≥0,5 g/dL, og/eller urin M-proteinniveau ≥200 mg/dag og/eller involveret serum-FLC-niveau ≥10 mg/dL, forudsat den serumfrie lette kæde forholdet er unormalt b. *refraktær er defineret som en dokumenteret fremadskridende sygdom under eller inden for 60 dage [målt fra den sidste dosis af ethvert lægemiddel inden for kuren] efter at have afsluttet behandlingen med den sidste anti-myelombehandling før undersøgelsens start. c. Deltagere med recidiverende eller refraktær plasmacelleleukæmi, som har modtaget mindst to tidligere regimer d. Deltagerne mindst 2 uger efter den sidste anti-myelombehandling på tidspunktet for påbegyndelse af lymfodepletterende kemoterapi. Deltagerne kan fortsætte med tyrosinkinasehæmmere eller andre målrettede behandlinger indtil mindst tre dage før administration af lymfodepletende kemoterapi. Målrettede terapier med små molekyler vil ikke omfatte målrettede immunterapier, såsom daratumumab, isatuximab eller elotuzumab. e. Tidligere autologe/allogene transplantationer er tilladt. f. Tidligere celleterapi er tilladt mod andre mål end PRAME. g. Deltagerne skal være kommet sig over systemisk toksicitet fra tidligere antimyelombehandling ved starten af ​​lymfodepletion. h. Ingen aktiv eller ukontrolleret infektion ved starten af ​​lymfodepletion og/eller celleinfusion.

jeg. Ingen terapeutiske systemiske kortikosteroider (>/= 20 mg prednison eller tilsvarende) inden for 72 timer efter lymfodepleterende behandling. j. Deltagere med samtidige autoimmune sygdomme med neurologisk involvering, såsom dissemineret sklerose, vil blive udelukket. k. Lokaliseret strålebehandling til et eller flere sygdomssteder er tilladt før infusionen, forudsat at der er yderligere sygdomssteder, der ikke er bestrålet

Ekskluderingskriterier:

1. Positiv beta-HCG hos kvinder i den fødedygtige alder defineret som ikke postmenopausale i 24 måneder eller ingen tidligere kirurgisk sterilisation eller ammende kvinder.
2. Tilstedeværelse af klinisk signifikant grad 3 eller større toksicitet fra den tidligere behandling, som bestemt af PI.
3. Tilstedeværelse af ukontrolleret svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, der ikke reagerer på passende behandling.
4. Kendt aktiv hepatitis B eller C.
5. Kendt HIV med påviselig viral belastning
6. Tilstedeværelse af aktiv(e) neurologisk lidelse(r).
7. Aktiv autoimmun sygdom inden for 12 måneder efter tilmelding
8. Aktiv cerebral eller meningeal involvering af maligniteten
9. Aktiv (defineret som behandlingskrævende) akut eller kronisk GVHD
10. Enhver anden malignitet, der vides at være aktiv, bortset fra behandlet cervikal intra-epitelial neoplasi og ikke-melanom hudkræft.
11. Tilstedeværelse af enhver anden alvorlig medicinsk tilstand, der kan bringe patienten i fare efter efterforskerens skøn.
12. Større operation <4 uger før første dosis af den forberedende kemoterapi
13. Allogen SCT eller DLI <12 uger før første dosis af forberedende kemoterapi
14. Samtidig brug af andre forsøgsmidler.
15. Samtidig brug af andre anti-kræftmidler.
16. Deltagere, der modtager systemisk steroidbehandling på tilmeldingstidspunktet (fysiologiske substitutionsdoser er tilladt), eller har modtaget antithymocytglobulin eller lymfocytimmunglobulin inden for 14 dage efter tilmelding eller alemtuzumab inden for 28 dage efter tilmelding.
17. Deltagere i immunsuppressiv behandling