Фаза I/II исследования инженерно-модифицированных Т-клеточных рецепторов NK-клеток, нацеленных на PRAME, в сочетании с лимфодеплетирующей химиотерапией для лечения рецидивирующих/рефрактерных миелоидных злокачественных новообразований

Критерии включения:

1. 18-75 лет. К участию допускаются участники, говорящие как на английском, так и на неанглоязычном языке.
2. Участники с одним из следующих гематологических злокачественных заболеваний: ОМЛ, МДС/ХММЛ, множественная миелома.
3. Участники должны соответствовать критериям отбора по конкретному заболеванию (см. ниже).
4. Участники, прошедшие не менее 3 недель после последней цитотоксической химиотерапии на момент начала лимфодеплефицирующей химиотерапии, за исключением гидроксимочевины, которая разрешена для контроля показателей периферической крови у пациентов с ОМЛ, до дня, предшествующего назначению лимфодеплетирующей химиотерапии. Пациенты могут продолжать прием ингибиторов тирозинкиназы или других таргетных методов лечения в течение трех дней до начала лимфодеплетирующей химиотерапии.
5. До инфузии допускается локальная лучевая терапия одного или нескольких участков заболевания при условии, что имеются дополнительные участки заболевания, которые не подвергаются облучению для оценки ответа.
6. Шкала производительности Карновского > 50%.
7. Адекватная функция органа: как описано в 7-10.
8. Почки: креатинин сыворотки </= 2,0 мг/дл и расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ с использованием уравнения CKD-EPI). СКФ = 141 x [мин(Scr/k), 1)a x max (Scr/k), 1) -1,209] х Возраст-0,993 x 1,018 [если женщина] x [ ​​1,157, если черный] (a равно 0,329 для женщин и 0,411 для мужчин; min означает минимум Scr/k или 1, а max означает максимум Scr/k или 1)
9. Печень: АЛТ/АСТ </= 2,5 x ВГН или </= 5 x ВГН при наличии метастазов в печени, общий билирубин </= 1,5 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен составлять </= 3,0 мг. /дл. В анамнезе нет цирроза печени. Никакого асцита.
10. Сердечная система: фракция сердечного выброса >/= 40%, отсутствие клинически значимого перикардиального выпота по данным ЭХО, отсутствие неконтролируемых аритмий или симптоматических заболеваний сердца.
11. Легочные: отсутствие клинически значимого плеврального выпота (по усмотрению ИП), исходная сатурация кислорода > 92% при комнатной температуре и адекватная функция легких с ОФВ1, ФЖЕЛ и DLCO (с поправкой на Hgb) >50%.
12. Возможность предоставить письменное информированное согласие.

13. Все участники, способные иметь детей, должны практиковать эффективный контроль над рождаемостью во время исследования и в течение 3 месяцев после завершения исследуемой терапии. Приемлемые формы контроля над рождаемостью для пациенток женского пола включают: гормональный контроль над рождаемостью, внутриматочную спираль, диафрагму со спермицидом, презерватив со спермицидом или воздержание на время исследования. Если участница — женщина и забеременела или подозревает беременность, она должна немедленно сообщить об этом своему врачу. Если участница забеременеет во время этого исследования, она будет исключена из этого исследования.

    а. К одобренным методам контроля рождаемости относятся следующие: Гормональная контрацепция (т.е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, субъект/партнер после вазэктомии, имплантируемые или инъекционные противозачаточные средства и презервативы плюс спермицид. Воздержание от сексуальной активности на протяжении всего исследования и периода отмены препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

14. Мужчины, получающие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования, на время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения приема исследуемого препарата. Мужчины, способные иметь детей, должны использовать эффективные противозачаточные средства во время исследования. Если участник-мужчина становится отцом ребенка или подозревает, что он стал отцом ребенка во время исследования, он должен немедленно уведомить об этом своего врача.
15. Подписано согласие на протокол долгосрочного наблюдения PA17-0483 для выполнения институциональных обязанностей перед различными регулирующими органами.
16. Ожидаемая продолжительность жизни >=3 мес., по оценке PI
17. Участники имеют положительный результат HLA-A*02:01 при типировании HLA.

17. Участники должны иметь одно из следующих заболеваний:

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ): одно из следующих:

1. Для достижения морфологической ремиссии требуется более 1 цикла индукционной терапии (все еще должен быть выявляемый МОБ)
2. ОМЛ, связанный с лечением
3. Первичный индукционный сбой
4. Иметь минимальную остаточную болезнь по морфологии, проточной цитометрии, FISH, выявлению мутаций, связанных с заболеванием, или цитогенетических аномалий после первого курса индукционной химиотерапии.
5. Рецидив после предшествующей аллогенной гемопоэтической трансплантации.

Миелодиспластические синдромы (МДС):

а. МДС de novo с оценкой IPSS промежуточного или высокого риска, хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) или МДС, связанный с лечением. Пациенты с признаками промежуточного уровня 1 должны были не реагировать на терапию гипометилирующими агентами.

Множественная миелома (ММ):

а. Участники с рецидивирующей или рефрактерной ММ (пациенты с одиночной плазмоцитомой не допускаются), которые соответствуют следующим критериям: i. > или = 4 предыдущих линии терапии (включая воздействие по крайней мере одного ингибитора протеасом, ImiD, антитела против cd38 и +/- таргетного агента bcma ii. имеют поддающееся измерению заболевание (уровень моноклонального (М) белка в сыворотке ≥0,5 г/дл и/или уровень белка М в моче ≥200 мг/день и/или уровень задействованного FLC в сыворотке ≥10 мг/дл при условии отсутствия в сыворотке легкой цепи соотношение является ненормальным b. *рефрактерность определяется как документально подтвержденное прогрессирование заболевания в течение или в течение 60 дней [измеряется от последней дозы любого препарата в рамках схемы] после завершения лечения последней противомиеломной схемой перед включением в исследование. в. Участники с рецидивирующим или рефрактерным плазмоклеточным лейкозом, получившие как минимум две предыдущие схемы d. Участники, прошедшие не менее 2 недель с момента последней противомиеломной терапии на момент начала лимфодеплетирующей химиотерапии. Участники могут продолжать прием ингибиторов тирозинкиназы или других таргетных методов лечения, по крайней мере, за три дня до начала лимфодеплетирующей химиотерапии. Таргетная низкомолекулярная терапия не будет включать таргетную иммунную терапию, такую ​​как даратумумаб, изатуксимаб или элотузумаб. е. Допускается предварительная аутологичная/аллогенная трансплантация. ф. Допускается предварительная клеточная терапия против мишеней, отличных от PRAME. г. Участники должны были оправиться от системной токсичности предшествующей противомиеломной терапии в начале лимфодеплеции. час Отсутствие активной или неконтролируемой инфекции в начале лимфодеплеции и/или клеточной инфузии.

я. Отсутствие терапевтических системных кортикостероидов (>/= 20 мг преднизолона или его эквивалента) в течение 72 часов после лимфодеплетирующей терапии. Дж. Участники с сопутствующими аутоиммунными заболеваниями с неврологическими нарушениями, такими как рассеянный склероз, будут исключены. к. До инфузии допускается локальная лучевая терапия одного или нескольких участков заболевания при условии, что имеются дополнительные участки заболевания, которые не подвергаются облучению.

Критерий исключения:

1. Положительный бета-ХГЧ у женщин детородного возраста, определяемых как не наступившие в постменопаузе в течение 24 месяцев или не подвергавшиеся ранее хирургической стерилизации или кормящим женщинам.
2. Наличие клинически значимой токсичности 3-й степени или выше от предыдущего лечения, что определяется PI.
3. Наличие неконтролируемой грибковой, бактериальной, вирусной или другой инфекции, не поддающейся соответствующей терапии.
4. Известный активный гепатит В или С.
5. Известный ВИЧ с определяемой вирусной нагрузкой
6. Наличие активных неврологических расстройств.
7. Активное аутоиммунное заболевание в течение 12 месяцев после включения
8. Активное поражение головного мозга или мозговых оболочек злокачественным новообразованием
9. Активная (определяемая как требующая терапии) острая или хроническая РТПХ
10. Любое другое активное злокачественное новообразование, за исключением леченной цервикальной интраэпителиальной неоплазии и немеланомного рака кожи.
11. Наличие любого другого серьезного заболевания, которое может поставить под угрозу пациента, по усмотрению исследователя.
12. Крупное хирургическое вмешательство менее чем за 4 недели до первой дозы подготовительной химиотерапии.
13. Аллогенная SCT или DLI <12 недель до первой дозы подготовительной химиотерапии
14. Одновременное применение других исследуемых агентов.
15. Одновременное применение других противораковых средств.
16. Участники, получавшие системную стероидную терапию на момент включения в исследование (допускаются физиологические заместительные дозы), или получившие антитимоцитарный глобулин или лимфоцитарный иммуноглобулин в течение 14 дней с момента включения, или алемтузумаб в течение 28 дней с момента включения.
17. Участники, получающие иммуносупрессивную терапию