Étude de phase I/II sur les cellules NK modifiées par les récepteurs des cellules T ciblant PRAME en conjonction avec une chimiothérapie lymphodéplétive pour la prise en charge des rechutes/malignités myéloïdes réfractaires

Critère d'intégration:

1. 18-75 ans. Les participants anglophones et non anglophones sont éligibles
2. Participants présentant l'une des hémopathies malignes suivantes : AML, MDS/CMML, myélome multiple
3. Les participants doivent répondre aux critères d'éligibilité spécifiques à la maladie (voir ci-dessous)
4. Participants au moins 3 semaines après la dernière chimiothérapie cytotoxique au moment du début de la chimiothérapie lymphodéplétive, à l'exception de l'hydroxyurée qui est autorisée pour le contrôle de la numération globulaire périphérique chez les patients atteints de LMA jusqu'à la veille de l'administration de la chimiothérapie lymphodéplétive. Les patients peuvent continuer les inhibiteurs de la tyrosine kinase ou d'autres thérapies ciblées jusqu'à trois jours avant l'administration d'une chimiothérapie lymphodéplétive.
5. Une radiothérapie localisée sur un ou plusieurs sites pathologiques est autorisée avant la perfusion, à condition qu'il existe des sites pathologiques supplémentaires qui ne sont pas irradiés pour évaluer la réponse.
6. Échelle de performance de Karnofsky > 50 %.
7. Fonctionnement adéquat des organes : comme décrit en 7-10
8. Rénal : créatinine sérique </= 2,0 mg/dL et taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe en utilisant l'équation CKD-EPI).GFR = 141 x [min(Scr/k), 1)a x max (Scr/k), 1) -1,209] x Âge-0,993 x 1,018 [si femme] x [ ​​1,157 si noir] (a est 0,329 pour les femmes et 0,411 pour les hommes ; min indique le minimum de Scr/k ou 1, et max indique le maximum de Scr/k ou 1)
9. Hépatique : ALT/AST </= 2,5 x LSN ou </= 5 x LSN si métastases hépatiques documentées, Bilirubine totale </= 1,5 mg/dL, sauf chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert chez qui la bilirubine totale doit être </= 3,0 mg /dL. Aucun antécédent de cirrhose du foie. Pas d'ascite.
10. Cardiaque : fraction d'éjection cardiaque >/= 40 %, pas d'épanchement péricardique cliniquement significatif tel que déterminé par une ECHO, et pas d'arythmies incontrôlées ou de maladie cardiaque symptomatique.
11. Pulmonaire : pas d'épanchement pleural cliniquement significatif (à la discrétion de l'IP), saturation en oxygène de base > 92 % dans l'air ambiant et fonction pulmonaire adéquate avec VEMS, CVF et DLCO (corrigé pour l'Hgb) > 50 %.
12. Capable de fournir un consentement éclairé écrit.

13. Tous les participants capables d'avoir des enfants doivent pratiquer une méthode contraceptive efficace pendant l'étude et jusqu'à 3 mois après la fin de la thérapie à l'étude. Les formes acceptables de contraception pour les patientes comprennent : la contraception hormonale, le dispositif intra-utérin, le diaphragme avec spermicide, le préservatif avec spermicide ou l'abstinence, pendant toute la durée de l'étude. Si la participante est une femme et tombe enceinte ou soupçonne une grossesse, elle doit immédiatement en informer son médecin. Si la participante tombe enceinte au cours de cette étude, elle sera retirée de cette étude.

    un. Les méthodes de contrôle des naissances approuvées sont les suivantes : Contraception hormonale (c.-à-d. pilules contraceptives, injection, implant, dispositif transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, sujet/partenaire après vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables et préservatifs plus spermicide. Ne pas se livrer à une activité sexuelle pendant toute la durée de l’essai et pendant la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contrôle des naissances acceptables. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

14. Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration de l'agent à l'étude. Les hommes capables d’avoir des enfants doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant l’étude. Si le participant masculin est le père d'un enfant ou soupçonne qu'il a engendré un enfant pendant l'étude, il doit immédiatement en informer son médecin.
15. Consentement signé au protocole de suivi à long terme PA17-0483 pour remplir les responsabilités institutionnelles envers diverses agences de réglementation.
16. Espérance de vie >=3 mois, selon l'évaluation IP
17. Les participants sont HLA-A*02:01 positifs lors du typage HLA

17. Les participants doivent être atteints de l'une des maladies suivantes :

Leucémie myéloïde aiguë (LAM) : un des éléments suivants :

1. Plus d'un cycle de traitement d'induction requis pour obtenir une rémission morphologique (doit toujours avoir un MRD détectable)
2. LMA liée au traitement
3. Échec de l’induction primaire
4. Avoir une maladie résiduelle minime par morphologie, cytométrie en flux, FISH, détection de mutations liées à la maladie ou d'anomalie cytogénétique après le premier cycle de chimiothérapie d'induction
5. avez rechuté après une greffe hématopoïétique allogénique antérieure

Syndromes myélodysplasiques (SMD) :

un. SMD de novo avec scores IPSS à risque intermédiaire ou élevé, leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) ou SMD lié au traitement. Les patients présentant des caractéristiques intermédiaires-1 n'auraient pas dû répondre au traitement par un agent hypométhylant.

Myélome multiple (MM) :

un. Participants atteints de MM en rechute ou réfractaire (les patients atteints de plasmocytome solitaire ne sont pas éligibles) qui répondent aux critères suivants : i. > ou = 4 lignes de traitement antérieures (y compris l'exposition à au moins un inhibiteur du protéasome, ImiD et un anticorps anti-cd38 et un agent ciblé +/- bcma ii. avez une maladie mesurable (taux sérique de protéine monoclonale (M) ≥0,5 g/dL et/ou taux urinaire de protéine M ≥200 mg/jour et/ou taux sérique de CFL impliqué ≥10 mg/dL à condition que la chaîne légère soit sans sérum le rapport est anormal b.*réfractaire est défini comme une maladie évolutive documentée pendant ou dans les 60 jours [mesurés à partir de la dernière dose de tout médicament du régime] après la fin du traitement avec le dernier régime anti-myélome avant l'entrée à l'étude. c. Les participants atteints de leucémie plasmocytaire en rechute ou réfractaire qui ont reçu au moins deux schémas thérapeutiques antérieurs d. Participants au moins 2 semaines après le dernier traitement anti-myélome au moment du début de la chimiothérapie lymphodéplétive. Les participants peuvent continuer les inhibiteurs de la tyrosine kinase ou d'autres thérapies ciblées jusqu'à au moins trois jours avant l'administration d'une chimiothérapie lymphodéplétive. Les thérapies ciblées à petites molécules n'incluront pas les thérapies immunitaires ciblées, telles que le daratumumab, l'isatuximab ou l'élotuzumab. e. Les greffes autologues/allogéniques préalables sont autorisées. F. Une thérapie cellulaire préalable est autorisée contre des cibles autres que PRAME. g. Les participants doivent avoir récupéré de la toxicité systémique d'un traitement anti-myélome antérieur au début de la lymphodéplétion. h. Aucune infection active ou incontrôlée au début de la lymphodéplétion et/ou de la perfusion cellulaire.

je. Aucun corticostéroïde systémique thérapeutique (>/= 20 mg de prednisone ou équivalent) dans les 72 heures suivant un traitement lymphodéplétif. j. Les participants atteints de maladies auto-immunes concomitantes avec atteinte neurologique, comme la sclérose en plaques, seront exclus. k. Une radiothérapie localisée sur un ou plusieurs sites pathologiques est autorisée avant la perfusion, à condition qu'il existe des sites pathologiques supplémentaires qui ne sont pas irradiés.

Critère d'exclusion:

1. Bêta HCG positif chez les femmes en âge de procréer définies comme non ménopausées depuis 24 mois ou sans stérilisation chirurgicale antérieure ou chez les femmes allaitantes.
2. Présence d'une toxicité cliniquement significative de grade 3 ou supérieur provenant du traitement précédent, tel que déterminé par PI.
3. Présence d'une infection fongique, bactérienne, virale ou autre incontrôlée ne répondant pas au traitement approprié.
4. Hépatite active B ou C connue.
5. VIH connu avec charge virale détectable
6. Présence de trouble(s) neurologique(s) actif(s).
7. Maladie auto-immune active dans les 12 mois suivant l'inscription
8. Atteinte cérébrale ou méningée active par la tumeur maligne
9. GVH active (définie comme nécessitant un traitement) aiguë ou chronique
10. Toute autre tumeur maligne connue pour être active, à l'exception de la néoplasie cervicale intra-épithéliale traitée et du cancer de la peau autre que le mélanome.
11. Présence de toute autre condition médicale grave pouvant mettre en danger le patient à la discrétion de l'investigateur.
12. Chirurgie majeure <4 semaines avant la première dose de chimiothérapie préparatoire
13. SCT allogénique ou DLI <12 semaines avant la première dose de chimiothérapie préparatoire
14. Utilisation concomitante d'autres agents expérimentaux.
15. Utilisation concomitante d'autres agents anticancéreux.
16. Les participants recevant une corticothérapie systémique au moment de l'inscription (des doses physiologiques de substitution sont autorisées) ou ont reçu de la globuline antithymocytaire ou de l'immunoglobuline lymphocytaire dans les 14 jours suivant l'inscription ou de l'alemtuzumab dans les 28 jours suivant l'inscription.
17. Participants recevant un traitement immunosuppresseur