Fáze I/II studie uměle vytvořených NK buněk modifikovaných receptorem T lymfocytů cílených na PRAME ve spojení s lymfodepleční chemoterapií pro léčbu relapsů/refrakterních myeloidních malignit

Kritéria pro zařazení:

1. 18-75 let věku. Anglicky i neanglicky mluvící účastníci jsou způsobilí
2. Účastníci s jednou z následujících hematologických malignit: AML, MDS/CMML, mnohočetný myelom
3. Účastníci musí splňovat kritéria způsobilosti specifická pro onemocnění (viz níže)
4. Účastníci alespoň 3 týdny od poslední cytotoxické chemoterapie v době zahájení lymfodepleční chemoterapie, s výjimkou hydroxyurey, která je povolena pro kontrolu periferního krevního obrazu u pacientů s AML až do dne před podáním lymfodepleční chemoterapie. Pacienti mohou pokračovat v podávání inhibitorů tyrosinkinázy nebo jiných cílených terapií až do tří dnů před podáním lymfodepleční chemoterapie.
5. Lokalizovaná radioterapie na jednom nebo více místech onemocnění je povolena před infuzí za předpokladu, že existují další místa onemocnění, která nejsou ozařována, aby bylo možné posoudit odpověď
6. Karnofského škála výkonu > 50 %.
7. Přiměřená funkce orgánů: jak je popsáno v 7-10
8. Renální: Sérový kreatinin </= 2,0 mg/dl a odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR pomocí rovnice CKD-EPI). GFR = 141 x [min(Scr/k), 1)a x max (Scr/k), 1) -1,209] x Věk-0,993 x 1,018 [pokud žena] x [1,157 pokud černá] (a je 0,329 pro ženy a 0,411 pro muže; min označuje minimum Scr/k nebo 1 a max označuje maximum Scr/k nebo 1)
9. Jaterní: ALT/AST </= 2,5 x ULN nebo </= 5 x ULN, pokud jsou zdokumentované jaterní metastázy, Celkový bilirubin </= 1,5 mg/dl, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, u kterých musí být celkový bilirubin </= 3,0 mg /dl. Žádná anamnéza jaterní cirhózy. Žádný ascites.
10. Srdce: Srdeční ejekční frakce >/= 40 %, žádný klinicky významný perikardiální výpotek podle ECHO a žádné nekontrolované arytmie nebo symptomatické srdeční onemocnění.
11. Plicní: Žádný klinicky významný pleurální výpotek (podle PI uvážení), základní saturace kyslíkem > 92 % na vzduchu v místnosti a adekvátní plicní funkce s FEV1, FVC a DLCO (korigováno na Hgb) > 50 %.
12. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.

13. Všichni účastníci, kteří mohou mít děti, musí během studie a až 3 měsíce po dokončení studijní terapie praktikovat účinnou antikoncepci. Mezi přijatelné formy antikoncepce pro pacientky patří: hormonální antikoncepce, nitroděložní tělísko, bránice se spermicidem, kondom se spermicidem nebo abstinence po dobu trvání studie. Pokud je účastnicí žena a otěhotní nebo má podezření na těhotenství, musí to neprodleně oznámit svému lékaři. Pokud účastnice během této studie otěhotní, bude z této studie vyřazena.

    A. Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantabilní nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drog je přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

14. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání studijní látky. Muži, kteří mohou mít děti, musí během studie používat účinnou antikoncepci. Pokud mužský účastník zplodí dítě nebo má podezření, že během studie zplodil dítě, musí to okamžitě oznámit svému lékaři.
15. Podepsaný souhlas s protokolem dlouhodobého sledování PA17-0483 k plnění institucionálních povinností vůči různým regulačním agenturám.
16. Očekávaná délka života >=3 měsíce, podle hodnocení PI
17. Účastníci jsou HLA-A*02:01 pozitivní na typizaci HLA

17. Účastníci musí mít jednu z následujících nemocí:

Akutní myeloidní leukémie (AML): jeden z následujících:

1. K dosažení morfologické remise je zapotřebí více než 1 cyklus indukční terapie (musí mít stále detekovatelnou MRD)
2. AML související s léčbou
3. Porucha primární indukce
4. Mít minimální reziduální onemocnění podle morfologie, průtokové cytometrie, FISH, detekce mutací souvisejících s onemocněním nebo cytogenetické abnormality po prvním cyklu indukční chemoterapie
5. Po předchozí alogenní transplantaci krvetvorby došlo k relapsu

Myelodysplastické syndromy (MDS):

A. De novo MDS se středním nebo vysokým rizikem skóre IPSS, chronická myelomonocytární leukémie (CMML) nebo MDS související s léčbou. Pacienti se středně pokročilou funkcí 1 by neměli reagovat na léčbu hypometylačními látkami.

Mnohočetný myelom (MM):

A. Účastníci s relabujícím nebo refrakterním MM (nevhodní pacienti se solitárním plazmocytomem), kteří splňují následující kritéria: i. > nebo = 4 předchozí linie terapie (včetně expozice alespoň jednomu inhibitoru proteazomu, ImiD a anti-cd38 protilátce a +/- bcma cílené látce ii. mají měřitelné onemocnění (hladina monoklonálního (M) proteinu v séru ≥ 0,5 g/dl a/nebo hladina proteinu M v moči ≥ 200 mg/den a/nebo zahrnuje hladinu FLC v séru ≥ 10 mg/dl za předpokladu, že lehký řetězec je bez séra poměr je abnormální b. *refrakterní je definováno jako dokumentované progresivní onemocnění během nebo do 60 dnů [měřeno od poslední dávky jakéhokoli léku v rámci režimu] od dokončení léčby posledním antimyelomovým režimem před vstupem do studie. C. Účastníci s relabující nebo refrakterní plazmatickou leukémií, kteří podstoupili alespoň dva předchozí režimy d. Účastníci alespoň 2 týdny od poslední antimyelomové terapie v době zahájení lymfodepleční chemoterapie. Účastníci mohou pokračovat v podávání inhibitorů tyrozinkinázy nebo jiných cílených terapiích alespoň tři dny před podáním chemoterapie s vyčerpávajícím lymfom. Cílené terapie s malými molekulami nebudou zahrnovat cílené imunitní terapie, jako je daratumumab, isatuximab nebo elotuzumab. E. Předchozí autologní/alogenní transplantace jsou povoleny. F. Předchozí buněčná terapie je povolena proti jiným cílům než PRAME. G. Účastníci se museli zotavit ze systémové toxicity předchozí antimyelomové terapie na začátku lymfodeplece. h. Žádná aktivní nebo nekontrolovaná infekce na začátku lymfodeplece a/nebo buněčné infuze.

i. Žádné terapeutické systémové kortikosteroidy (>/= 20 mg prednisonu nebo ekvivalentu) do 72 hodin po lymfodepleční terapii. j. Účastníci se souběžnými autoimunitními onemocněními s neurologickým postižením, jako je roztroušená skleróza, budou vyloučeni. k. Lokalizovaná radioterapie na jednom nebo více místech onemocnění je povolena před infuzí za předpokladu, že existují další místa onemocnění, která nejsou ozářena

Kritéria vyloučení:

1. Pozitivní beta HCG u ženy ve fertilním věku definované jako ženy bez postmenopauzy po dobu 24 měsíců nebo bez předchozí chirurgické sterilizace nebo u kojících žen.
2. Přítomnost klinicky významné toxicity 3. nebo vyššího stupně z předchozí léčby, jak bylo stanoveno pomocí PI.
3. Přítomnost nekontrolované plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce nereagující na vhodnou terapii.
4. Známá aktivní hepatitida B nebo C.
5. Známý HIV s detekovatelnou virovou zátěží
6. Přítomnost aktivních neurologických poruch.
7. Aktivní autoimunitní onemocnění do 12 měsíců od zařazení
8. Aktivní mozkové nebo meningeální postižení maligním onemocněním
9. Aktivní (definovaná jako vyžadující terapii) akutní nebo chronická GVHD
10. Jakákoli jiná malignita, o které je známo, že je aktivní, kromě léčené cervikální intraepiteliální neoplazie a nemelanomové rakoviny kůže.
11. Přítomnost jakéhokoli jiného závažného zdravotního stavu, který může ohrozit pacienta podle uvážení zkoušejícího.
12. Velká operace < 4 týdny před první dávkou přípravné chemoterapie
13. Alogenní SCT nebo DLI <12 týdnů před první dávkou přípravné chemoterapie
14. Současné užívání jiných zkoumaných látek.
15. Současné užívání jiných protirakovinných látek.
16. Účastníci, kteří v době zařazení do studie dostávají systémovou terapii steroidy (fyziologické substituční dávky jsou povoleny), nebo dostali antithymocytární globulin nebo lymfocytární imunoglobulin do 14 dnů od zařazení nebo alemtuzumab do 28 dnů od zařazení.
17. Účastníci, kteří dostávají imunosupresivní léčbu