Fázis I/II. A PRAME-t célzó T-sejt-receptor-módosított NK-sejtek nyirokcsökkentő kemoterápiával kombinált vizsgálata a visszaeső/refrakter myeloid rosszindulatú daganatok kezelésére

Bevételi kritériumok:

1. 18-75 éves korig. Angol és nem angolul beszélő résztvevők jelentkezhetnek
2. A következő hematológiai rosszindulatú daganatok egyikében szenvedő résztvevők: AML, MDS/CMML, myeloma multiplex
3. A résztvevőknek meg kell felelniük a betegségspecifikus alkalmassági feltételeknek (lásd alább)
4. A résztvevők legalább 3 héttel az utolsó citotoxikus kemoterápia után a lymphodepletio kemoterápia megkezdésekor, kivéve a hidroxi-karbamidot, amely AML-es betegek perifériás vérképének ellenőrzésére engedélyezett a lymphodepletáló kemoterápia beadását megelőző napig. A betegek folytathatják a tirozin-kináz-inhibitorok vagy más célzott terápiák alkalmazását a limfodepletáló kemoterápia beadása előtt legfeljebb három napig.
5. Az infúzió beadása előtt egy vagy több betegség helyén a lokalizált sugárkezelés megengedett, feltéve, hogy vannak további betegségi területek, amelyeket nem sugároznak be a válasz értékeléséhez
6. Karnofsky teljesítményskála > 50%.
7. Megfelelő szervműködés:a 7-10
8. Vese: szérum kreatinin </= 2,0 mg/dl és becsült glomeruláris szűrési ráta (eGFR a CKD-EPI egyenlet alapján).GFR = 141 x [min(Scr/k), 1)a x max (Scr/k), 1) -1,209] x Életkor-0,993 x 1,018 [ha nő] x [ ​​1,157, ha fekete] (a 0,329 nőknél és 0,411 férfiaknál; min a minimum Scr/k vagy 1, a max pedig Scr/k vagy 1 maximális értéket jelöl)
9. Máj: ALT/AST </= 2,5 x ULN vagy </= 5 x ULN, ha dokumentált májmetasztázisok, összbilirubin </= 1,5 mg/dl, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél az összbilirubinszintnek </= 3,0 mg-nak kell lennie /dL. A kórelőzményben nem szerepelt májcirrhosis. Nincs ascites.
10. Szív: A szív ejekciós frakciója >/= 40%, nincs klinikailag szignifikáns perikardiális folyadékgyülem az ECHO szerint, és nincs kontrollálatlan aritmia vagy tüneti szívbetegség.
11. Pulmonalis: Nincs klinikailag szignifikáns pleurális folyadékgyülem (PI mérlegelés szerint), a kiindulási oxigénszaturáció > 92% szobalevegőn és megfelelő tüdőfunkció FEV1, FVC és DLCO (Hgb-re korrigált) >50% mellett.
12. Képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni.

13. Minden résztvevőnek, aki gyermeket vállalhat, hatékony fogamzásgátlást kell gyakorolnia a tanulmány alatt és a tanulmányi terápia befejezése után legfeljebb 3 hónapig. A női betegeknél a fogamzásgátlás elfogadható formái a következők: hormonális fogamzásgátlás, méhen belüli eszköz, spermiciddel ellátott rekeszizom, spermiciddel ellátott óvszer vagy absztinencia a vizsgálat időtartama alatt. Ha a résztvevő nő és teherbe esik vagy terhességre gyanakszik, haladéktalanul értesítenie kell orvosát. Ha a résztvevő a vizsgálat során teherbe esik, le kell vonni a vizsgálatról.

    a. A jóváhagyott fogamzásgátlási módszerek a következők: Hormonális fogamzásgátlás (pl. fogamzásgátló tabletták, injekció, implantátum, transzdermális tapasz, hüvelygyűrű), méhen belüli eszköz (IUD), petevezeték lekötése vagy méheltávolítás, alany/partner vazektómia után, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlók, óvszer és spermicid. A szexuális tevékenység mellőzése a vizsgálat teljes időtartama és a kábítószer-eltávolítási időszak alatt elfogadható gyakorlat; azonban a periodikus absztinencia, a ritmusmódszer és az elvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

14. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a vizsgálati szer beadása után 4 hónappal. A gyermekvállalásra képes férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a vizsgálat során. Ha a férfi résztvevő gyermeket szül, vagy gyanítja, hogy gyermeket szült a vizsgálat során, azonnal értesítenie kell orvosát.
15. Hozzájárulás aláírva a PA17-0483 hosszú távú nyomon követési jegyzőkönyvhöz a különböző szabályozó ügynökségekkel szembeni intézményi kötelezettségek teljesítése érdekében.
16. Várható élettartam >=3 hónap, PI értékelés szerint
17. A résztvevők HLA-A*02:01 pozitívak a HLA tipizálás során

17. A résztvevőknek az alábbi betegségek valamelyikében kell szenvedniük:

Akut mieloid leukémia (AML): az alábbiak egyike:

1. A morfológiai remisszió eléréséhez több mint 1 indukciós terápia ciklus szükséges (még kimutathatónak kell lennie az MRD-nek)
2. Kezeléssel összefüggő AML
3. Elsődleges indukciós hiba
4. A morfológia, az áramlási citometria, a FISH, a betegséggel összefüggő mutációk vagy citogenetikai rendellenességek kimutatása alapján minimális maradék betegsége van az első indukciós kemoterápia után
5. Korábbi allogén hematopoietikus transzplantáció után visszaesett

Mielodiszpláziás szindrómák (MDS):

a. De novo MDS közepes vagy magas kockázatú IPSS pontszámokkal, krónikus myelomonocytás leukémia (CMML) vagy kezeléssel összefüggő MDS. A közepes 1-es jellemzőkkel rendelkező betegeknek nem kellett volna reagálniuk a hipometilezőszeres kezelésre.

Mielóma multiplex (MM):

a. Relapszusban vagy refrakter MM-ben szenvedő résztvevők (szoliter plazmacitómában szenvedő betegek nem alkalmasak), akik megfelelnek a következő kritériumoknak: i. > vagy = 4 korábbi terápiasor (beleértve legalább egy proteaszóma inhibitorral, ImiD-vel és anti-cd38 antitesttel és +/- bcma célzott szerrel való érintkezést ii. mérhető betegsége van (a szérum monoklonális (M) fehérje szintje ≥0,5 g/dl és/vagy a vizelet M fehérje szintje ≥200 mg/nap, és/vagy érintett szérum FLC szintje ≥10 mg/dl, amennyiben a szérummentes könnyűlánc az arány abnormális b. c. Kiújult vagy refrakter plazmasejtes leukémiában szenvedő résztvevők, akik legalább két korábbi kezelést kaptak d. A résztvevők legalább 2 héttel az utolsó myeloma elleni terápia után a lymphodepleting kemoterápia megkezdésekor. A résztvevők folytathatják a tirozin-kináz-inhibitorok vagy más célzott terápiák alkalmazását legalább három napig a limfodepletáló kemoterápia beadása előtt. A kis molekulájú célzott terápiák nem tartalmazzák a célzott immunterápiákat, például a daratumumabot, az izatuximabot vagy az elotuzumabot. e. Korábbi autológ/allogén transzplantáció megengedett. f. Előzetes sejtterápia megengedett a PRAME-tól eltérő célpontok ellen. g. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a korábbi myeloma elleni terápia szisztémás toxicitásából a limfodepléció kezdetén. h. Nincs aktív vagy kontrollálatlan fertőzés a limfodepléció és/vagy sejtinfúzió kezdetén.

én. Nincs terápiás szisztémás kortikoszteroid (>/= 20 mg prednizon vagy azzal egyenértékű) a limfodepletio kezelést követő 72 órán belül. j. Azok a résztvevők, akik egyidejűleg neurológiai érintettséggel járó autoimmun betegségben szenvednek, mint például a sclerosis multiplex, kizárásra kerülnek. k. Az infúzió beadása előtt egy vagy több betegség helyére lokalizált sugárkezelés megengedett, feltéve, hogy vannak további, nem besugárzott betegségek

Kizárási kritériumok:

1. Pozitív béta HCG fogamzóképes korú nőknél, akiknek meghatározása szerint 24 hónapig nem volt posztmenopauzás, vagy korábban nem történt műtéti sterilizáció vagy szoptató nők.
2. Klinikailag szignifikáns, 3. fokozatú vagy nagyobb fokú toxicitás jelenléte az előző kezelésből, PI-vel meghatározva.
3. Kontrollálatlan gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb fertőzés jelenléte, amely nem reagál a megfelelő terápiára.
4. Ismert aktív hepatitis B vagy C.
5. Ismert HIV kimutatható vírusterheléssel
6. Aktív neurológiai rendellenesség(ek) jelenléte.
7. Aktív autoimmun betegség a felvételt követő 12 hónapon belül
8. A rosszindulatú daganat aktív agyi vagy meningeális érintettsége
9. Aktív (terápiát igénylőként meghatározott) akut vagy krónikus GVHD
10. Bármely más ismerten aktív rosszindulatú daganat, kivéve a kezelt méhnyak intraepiteliális neopláziáját és a nem melanómás bőrrákot.
11. Bármilyen más súlyos egészségi állapot megléte, amely veszélyeztetheti a beteget a vizsgáló döntése szerint.
12. Nagy műtét az előkészítő kemoterápia első adagja előtt 4 héttel
13. Allogén SCT vagy DLI <12 héttel az előkészítő kemoterápia első adagja előtt
14. Más vizsgálati szerek egyidejű alkalmazása.
15. Más rákellenes szerek egyidejű alkalmazása.
16. Azok a résztvevők, akik a beiratkozáskor szisztémás szteroid kezelésben részesülnek (fiziológiás helyettesítő dózisok megengedettek), vagy antitimocita globulint vagy limfocita immunglobulint kaptak a beiratkozást követő 14 napon belül, vagy alemtuzumabot a beiratkozást követő 28 napon belül.
17. Immunszuppresszív terápiában részesülő résztvevők