Fase I/II-studie van speciaal ontworpen T-celreceptor-gemodificeerde NK-cellen gericht op PRAME in combinatie met lymfodendepleterende chemotherapie voor de behandeling van terugval/refractaire myeloïde maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. 18-75 jaar oud. Engelstalige en niet-Engelssprekende deelnemers komen in aanmerking
2. Deelnemers met een van de volgende hematologische maligniteiten: AML, MDS/CMML, multipel myeloom
3. Deelnemers moeten voldoen aan ziektespecifieke deelnamecriteria (zie hieronder)
4. Deelnemers ten minste 3 weken na de laatste cytotoxische chemotherapie op het moment dat wordt gestart met chemotherapie met lymfodendepletie, met uitzondering van Hydroxyurea, dat is toegestaan ​​voor controle van het perifere bloedbeeld bij AML-patiënten tot de dag vóór toediening van chemotherapie met lymfodendepletie. Patiënten kunnen tyrosinekinaseremmers of andere gerichte therapieën voortzetten tot maximaal drie dagen voorafgaand aan de toediening van lymfodendepleterende chemotherapie.
5. Gelokaliseerde radiotherapie op een of meer ziektelocaties is toegestaan ​​voorafgaand aan de infusie, op voorwaarde dat er aanvullende ziektelocaties zijn die niet worden bestraald om de respons te beoordelen
6. Karnofsky-prestatieschaal> 50%.
7. Adequate orgaanfunctie: zoals beschreven in 7-10
8. Nier: serumcreatinine </= 2,0 mg/dl en geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR met behulp van de CKD-EPI-vergelijking).GFR = 141 x [min(Scr/k), 1)a x max (Scr/k), 1) -1.209] x Leeftijd-0.993 x 1,018 [indien vrouw] x [ ​​1,157 indien zwart] (a is 0,329 voor vrouwen en 0,411 voor mannen; min geeft minimum Scr/k of 1 aan, en max geeft maximum Scr/k of 1 aan)
9. Lever: ALT/AST </= 2,5 x ULN of </= 5 x ULN indien gedocumenteerde levermetastasen, totaal bilirubine </= 1,5 mg/dl, behalve bij personen met het syndroom van Gilbert bij wie het totale bilirubine </= 3,0 mg moet zijn /dL. Geen voorgeschiedenis van levercirrose. Geen ascites.
10. Cardiaal: Cardiale ejectiefractie >/= 40%, geen klinisch significante pericardiale effusie zoals bepaald door een ECHO, en geen ongecontroleerde aritmieën of symptomatische hartziekte.
11. Pulmonaal: Geen klinisch significante pleurale effusie (volgens PI-beoordeling), baseline-zuurstofsaturatie > 92% bij kamerlucht en adequate longfunctie met FEV1, FVC en DLCO (gecorrigeerd voor Hgb) >50%.
12. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

13. Alle deelnemers die kinderen kunnen krijgen, moeten effectieve anticonceptie toepassen tijdens hun studie en tot 3 maanden na voltooiing van de studietherapie. Aanvaardbare vormen van anticonceptie voor vrouwelijke patiënten zijn onder meer: ​​hormonale anticonceptie, spiraaltje, pessarium met zaaddodend middel, condoom met zaaddodend middel, of onthouding, gedurende de duur van het onderzoek. Als de deelnemer een vrouw is en zwanger wordt of een zwangerschap vermoedt, moet zij dit onmiddellijk aan haar arts melden. Indien de deelnemer tijdens dit onderzoek zwanger wordt, wordt zij van dit onderzoek verwijderd.

    A. Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, pleister voor transdermaal gebruik, vaginale ring), spiraaltje (spiraaltje), afbinden van de eileiders of hysterectomie, patiënt/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, en condooms plus zaaddodend middel. Het niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode van de drugs is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

14. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van het onderzoeksmiddel. Mannen die kinderen kunnen krijgen, moeten tijdens hun studie effectieve anticonceptie gebruiken. Als de mannelijke deelnemer een kind verwekt of vermoedt dat hij tijdens het onderzoek een kind heeft verwekt, moet hij dit onmiddellijk aan zijn arts melden.
15. Ondertekende toestemming voor langetermijnfollow-upprotocol PA17-0483 om de institutionele verantwoordelijkheden tegenover verschillende regelgevende instanties te vervullen.
16. Levensverwachting >=3 maanden, volgens PI-beoordeling
17. Deelnemers zijn HLA-A*02:01 positief op HLA-typering

17. Deelnemers moeten een van de volgende ziekten hebben:

Acute myeloïde leukemie (AML): een van de volgende:

1. Er is meer dan 1 cyclus van inductietherapie nodig om morfologische remissie te bereiken (er moet nog steeds MRD detecteerbaar zijn)
2. Behandelingsgerelateerde AML
3. Primaire inductiefout
4. Een minimale restziekte hebben op basis van morfologie, flowcytometrie, FISH, detectie van ziektegerelateerde mutaties of cytogenetische afwijkingen na de eerste kuur met inductiechemotherapie
5. Zijn teruggevallen na een eerdere allogene hematopoietische transplantatie

Myelodysplastische syndromen (MDS):

A. De novo MDS met intermediaire of hoog-risico IPSS-scores, chronische myelomonocytische leukemie (CMML) of behandelingsgerelateerde MDS. Patiënten met intermediaire 1-kenmerken zouden niet hebben gereageerd op de behandeling met hypomethylerende middelen.

Multipel myeloom (MM):

A. Deelnemers met recidiverende of refractaire MM (patiënten met solitair plasmacytoom komen niet in aanmerking) die aan de volgende criteria voldoen: i. > of = 4 eerdere therapielijnen (inclusief blootstelling aan ten minste één proteasoomremmer, ImiD, en anti-cd38-antilichaam en +/- bcma-gericht middel ii. een meetbare ziekte heeft (monoklonaal (M)-eiwitniveau in serum ≥0,5 g/dl, en/of M-eiwitniveau in urine ≥200 mg/dag en/of betrokken serum-FLC-niveau ≥10 mg/dl, op voorwaarde dat de serumvrije lichte keten aanwezig is ratio is abnormaal b. *refractair wordt gedefinieerd als een gedocumenteerde progressieve ziekte tijdens of binnen 60 dagen [gemeten vanaf de laatste dosis van een geneesmiddel binnen het regime] na voltooiing van de behandeling met het laatste anti-myeloomregime vóór deelname aan het onderzoek. C. Deelnemers met recidiverende of refractaire plasmacelleukemie die ten minste twee eerdere behandelingen hebben ondergaan d. Deelnemers minimaal 2 weken na de laatste antimyeloomtherapie op het moment dat wordt gestart met chemotherapie met lymfodepletie. Deelnemers kunnen doorgaan met tyrosinekinaseremmers of andere gerichte therapieën tot ten minste drie dagen voorafgaand aan de toediening van lymfodepleterende chemotherapie. Op kleine moleculen gerichte therapieën omvatten geen gerichte immuuntherapieën, zoals daratumumab, isatuximab of elotuzumab. e. Eerdere autologe/allogene transplantaties zijn toegestaan. F. Eerdere celtherapie is toegestaan ​​tegen andere doelen dan PRAME. G. Deelnemers moeten hersteld zijn van de systemische toxiciteit van eerdere anti-myeloomtherapie aan het begin van de lymfodepletie. H. Geen actieve of ongecontroleerde infectie bij aanvang van lymfodepletie en/of celinfusie.

i. Geen therapeutische systemische corticosteroïden (>/= 20 mg prednison of equivalent) binnen 72 uur na lymfodepletietherapie. J. Deelnemers met gelijktijdige auto-immuunziekten met neurologische betrokkenheid, zoals multiple sclerose, worden uitgesloten. k. Gelokaliseerde radiotherapie op een of meer ziektelocaties is toegestaan ​​voorafgaand aan de infusie, op voorwaarde dat er nog meer ziektelocaties zijn die niet worden bestraald

Uitsluitingscriteria:

1. Positieve bèta-HCG bij vrouwen die zwanger kunnen worden, gedefinieerd als niet postmenopauzaal gedurende 24 maanden of geen eerdere chirurgische sterilisatie, of bij vrouwen die borstvoeding geven.
2. Aanwezigheid van klinisch significante toxiciteit van graad 3 of hoger als gevolg van de vorige behandeling, zoals bepaald met PI.
3. Aanwezigheid van ongecontroleerde schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet reageert op de juiste therapie.
4. Bekende actieve hepatitis B of C.
5. Bekend HIV met detecteerbare virale lading
6. Aanwezigheid van actieve neurologische aandoening(en).
7. Actieve auto-immuunziekte binnen 12 maanden na inschrijving
8. Actieve cerebrale of meningeale betrokkenheid bij de maligniteit
9. Actieve (gedefinieerd als therapie vereisende) acute of chronische GVHD
10. Elke andere maligniteit waarvan bekend is dat deze actief is, behalve behandelde cervicale intra-epitheliale neoplasie en niet-melanome huidkanker.
11. Aanwezigheid van een andere ernstige medische aandoening die de patiënt in gevaar kan brengen, naar goeddunken van de onderzoeker.
12. Grote operatie <4 weken vóór de eerste dosis van de voorbereidende chemotherapie
13. Allogene SCT of DLI <12 weken vóór de eerste dosis voorbereidende chemotherapie
14. Gelijktijdig gebruik van andere onderzoeksagentia.
15. Gelijktijdig gebruik van andere antikankermiddelen.
16. Deelnemers die op het moment van inschrijving een systemische behandeling met steroïden kregen (fysiologische vervangende doses zijn toegestaan), of die binnen 14 dagen na inschrijving antithymocytglobuline of lymfocytimmuunglobuline hebben gekregen, of binnen 28 dagen na inschrijving alemtuzumab hebben gekregen.
17. Deelnemers die immunosuppressieve therapie krijgen