Phase I/II-Studie mit manipulierten T-Zellrezeptor-modifizierten NK-Zellen, die auf PRAME abzielen, in Verbindung mit einer lymphodepletierenden Chemotherapie zur Behandlung von rezidivierenden/refraktären myeloischen Malignomen

Einschlusskriterien:

1. 18-75 Jahre alt. Teilnahmeberechtigt sind sowohl englischsprachige als auch nicht englischsprachige Teilnehmer
2. Teilnehmer mit einer der folgenden hämatologischen Malignomen: AML, MDS/CMML, Multiples Myelom
3. Die Teilnehmer müssen krankheitsspezifische Zulassungskriterien erfüllen (siehe unten).
4. Teilnehmer mindestens 3 Wochen nach der letzten zytotoxischen Chemotherapie zum Zeitpunkt des Beginns der lymphodepletierenden Chemotherapie, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff, der zur Kontrolle des peripheren Blutbildes bei AML-Patienten bis zum Tag vor der Verabreichung der lymphodepletierenden Chemotherapie zugelassen ist. Patienten können Tyrosinkinaseinhibitoren oder andere gezielte Therapien bis zu drei Tage vor der Verabreichung einer lymphodepletierenden Chemotherapie fortsetzen.
5. Eine lokale Strahlentherapie an einem oder mehreren Krankheitsherden ist vor der Infusion zulässig, vorausgesetzt, es gibt weitere Krankheitsherde, die nicht bestrahlt werden, um das Ansprechen zu beurteilen
6. Karnofsky-Leistungsskala > 50 %.
7. Ausreichende Organfunktion: wie in 7-10 beschrieben
8. Nieren: Serumkreatinin </= 2,0 mg/dL und geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR unter Verwendung der CKD-EPI-Gleichung). GFR = 141 x [min(Scr/k), 1)a x max (Scr/k), 1) -1,209] x Alter-0,993 x 1,018 [wenn weiblich] x [ ​​1,157 wenn schwarz] (a ist 0,329 für Frauen und 0,411 für Männer; min gibt das Minimum von Scr/k oder 1 an, und max gibt das Maximum von Scr/k oder 1 an)
9. Leber: ALT/AST </= 2,5 x ULN oder </= 5 x ULN bei dokumentierten Lebermetastasen, Gesamtbilirubin </= 1,5 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, bei denen das Gesamtbilirubin </= 3,0 mg betragen muss /dL. Keine Leberzirrhose in der Vorgeschichte. Kein Aszites.
10. Herz: Herzauswurffraktion >/= 40 %, kein klinisch signifikanter Perikarderguss gemäß ECHO und keine unkontrollierten Arrhythmien oder symptomatischen Herzerkrankungen.
11. Pulmonal: Kein klinisch signifikanter Pleuraerguss (nach Ermessen des PI), Ausgangssauerstoffsättigung > 92 % bei Raumluft und ausreichende Lungenfunktion mit FEV1, FVC und DLCO (korrigiert um Hgb) > 50 %.
12. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.

13. Alle Teilnehmer, die Kinder bekommen können, müssen während des Studiums und bis zu 3 Monate nach Abschluss der Studientherapie eine wirksame Empfängnisverhütung praktizieren. Zu den akzeptablen Formen der Empfängnisverhütung für weibliche Patienten gehören: hormonelle Empfängnisverhütung, Intrauterinpessar, Zwerchfell mit Spermizid, Kondom mit Spermizid oder Abstinenz für die Dauer der Studie. Wenn die Teilnehmerin weiblich ist und schwanger wird oder eine Schwangerschaft vermutet, muss sie unverzüglich ihren Arzt benachrichtigen. Wenn die Teilnehmerin während dieser Studie schwanger wird, wird sie aus der Studie ausgeschlossen.

    A. Zugelassene Verhütungsmethoden sind: Hormonelle Empfängnisverhütung (d. h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Allerdings sind regelmäßige Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

14. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Studienmittelverabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Männer, die Kinder bekommen können, müssen während der Studie eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Wenn der männliche Teilnehmer während der Studie ein Kind zeugt oder vermutet, dass er ein Kind gezeugt hat, muss er unverzüglich seinen Arzt benachrichtigen.
15. Unterzeichnete Zustimmung zum langfristigen Folgeprotokoll PA17-0483 zur Erfüllung der institutionellen Verantwortung gegenüber verschiedenen Regulierungsbehörden.
16. Lebenserwartung >=3 Monate, laut PI-Bewertung
17. Die Teilnehmer sind HLA-A*02:01-positiv bei der HLA-Typisierung

17. Die Teilnehmer müssen an einer der folgenden Krankheiten leiden:

Akute myeloische Leukämie (AML): eine der folgenden Erkrankungen:

1. Mehr als ein Zyklus der Induktionstherapie ist erforderlich, um eine morphologische Remission zu erreichen (MRD muss weiterhin nachweisbar sein)
2. Behandlungsbedingte AML
3. Primärer Induktionsfehler
4. Sie haben eine minimale Resterkrankung gemäß Morphologie, Durchflusszytometrie, FISH, Erkennung krankheitsbedingter Mutationen oder zytogenetischer Anomalien nach der ersten Induktionschemotherapie
5. Nach einer früheren allogenen hämatopoetischen Transplantation einen Rückfall erlitten haben

Myelodysplastische Syndrome (MDS):

A. De-novo-MDS mit IPSS-Scores mit mittlerem oder hohem Risiko, chronische myelomonozytische Leukämie (CMML) oder behandlungsbedingtes MDS. Patienten mit Merkmalen der Stufe Intermediate 1 sollten auf die Therapie mit Hypomethylierungsmitteln nicht angesprochen haben.

Multiples Myelom (MM):

A. Teilnehmer mit rezidiviertem oder refraktärem MM (Patienten mit solitärem Plasmozytom sind nicht teilnahmeberechtigt), die die folgenden Kriterien erfüllen: i. > oder = 4 vorherige Therapielinien (einschließlich Exposition gegenüber mindestens einem Proteasom-Inhibitor, ImiD und Anti-cd38-Antikörper und +/- bcma-zielgerichtetem Wirkstoff ii. eine messbare Krankheit haben (Serumspiegel des monoklonalen (M)-Proteins ≥ 0,5 g/dl und/oder Urin-M-Proteinspiegel ≥ 200 mg/Tag und/oder betroffener Serum-FLC-Spiegel ≥ 10 mg/dl, sofern die serumfreie Leichtkette vorhanden ist). Das Verhältnis ist abnormal. b. *Refraktär ist definiert als eine dokumentierte fortschreitende Erkrankung während oder innerhalb von 60 Tagen [gemessen ab der letzten Dosis eines Arzneimittels innerhalb des Regimes] nach Abschluss der Behandlung mit dem letzten Anti-Myelom-Regime vor Studienbeginn. C. Teilnehmer mit rezidivierter oder refraktärer Plasmazellleukämie, die mindestens zwei vorherige Therapien erhalten haben d. Teilnehmer mindestens 2 Wochen nach der letzten Anti-Myelom-Therapie zum Zeitpunkt des Beginns der lymphodepletierenden Chemotherapie. Teilnehmer können Tyrosinkinaseinhibitoren oder andere gezielte Therapien bis mindestens drei Tage vor der Verabreichung einer lymphodepletierenden Chemotherapie fortsetzen. Zu den gezielten Therapien mit kleinen Molekülen gehören keine gezielten Immuntherapien wie Daratumumab, Isatuximab oder Elotuzumab. e. Vorherige autologe/allogene Transplantationen sind zulässig. F. Eine vorherige Zelltherapie gegen andere Ziele als PRAME ist zulässig. G. Die Teilnehmer müssen sich zu Beginn der Lymphodepletion von der systemischen Toxizität einer vorherigen Anti-Myelom-Therapie erholt haben. H. Keine aktive oder unkontrollierte Infektion zu Beginn der Lymphodepletion und/oder Zellinfusion.

ich. Keine therapeutischen systemischen Kortikosteroide (>/= 20 mg Prednison oder Äquivalent) innerhalb von 72 Stunden nach der Lymphodepleting-Therapie. J. Teilnehmer mit gleichzeitigen Autoimmunerkrankungen mit neurologischer Beteiligung, wie z. B. Multipler Sklerose, werden ausgeschlossen. k. Eine lokalisierte Strahlentherapie an einem oder mehreren Krankheitsherden ist vor der Infusion zulässig, vorausgesetzt, es gibt weitere Krankheitsherde, die nicht bestrahlt werden

Ausschlusskriterien:

1. Positives Beta-HCG bei Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als nicht postmenopausale Frauen seit 24 Monaten oder ohne vorherige chirurgische Sterilisation oder stillende Frauen.
2. Vorliegen einer klinisch signifikanten Toxizität vom Grad 3 oder höher aus der vorherigen Behandlung, bestimmt durch PI.
3. Vorliegen einer unkontrollierten Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion, die nicht auf eine geeignete Therapie anspricht.
4. Bekannte aktive Hepatitis B oder C.
5. Bekanntes HIV mit nachweisbarer Viruslast
6. Vorliegen einer oder mehrerer aktiver neurologischer Störungen.
7. Aktive Autoimmunerkrankung innerhalb von 12 Monaten nach der Einschreibung
8. Aktive zerebrale oder meningeale Beteiligung durch das Malignom
9. Aktive (definiert als therapiebedürftige) akute oder chronische GVHD
10. Alle anderen bekanntermaßen aktiven bösartigen Erkrankungen, mit Ausnahme behandelter zervikaler intraepithelialer Neoplasien und nicht-melanozytärer Hautkrebs.
11. Vorliegen einer anderen schwerwiegenden Erkrankung, die den Patienten nach Ermessen des Prüfers gefährden könnte.
12. Größere Operation <4 Wochen vor der ersten Dosis der vorbereitenden Chemotherapie
13. Allogene SCT oder DLI <12 Wochen vor der ersten Dosis der vorbereitenden Chemotherapie
14. Gleichzeitige Anwendung anderer Prüfpräparate.
15. Gleichzeitige Anwendung anderer Krebsmedikamente.
16. Teilnehmer, die zum Zeitpunkt der Einschreibung eine systemische Steroidtherapie erhalten (physiologische Ersatzdosen sind zulässig) oder innerhalb von 14 Tagen nach der Einschreibung Antithymozytenglobulin oder Lymphozyten-Immunglobulin oder innerhalb von 28 Tagen nach der Einschreibung Alemtuzumab erhalten haben.
17. Teilnehmer, die eine immunsuppressive Therapie erhalten