Estudo de fase I/II de células NK modificadas com receptor de células T projetadas visando PRAME em conjunto com quimioterapia linfodepletora para o tratamento de doenças malignas mieloides recidivantes/refratárias

Critério de inclusão:

1. 18-75 anos de idade. Participantes que falam inglês e não-inglês são elegíveis
2. Participantes com uma das seguintes malignidades hematológicas: LMA, SMD/CMML, mieloma múltiplo
3. Os participantes devem atender aos critérios de elegibilidade específicos da doença (veja abaixo)
4. Participantes pelo menos 3 semanas desde a última quimioterapia citotóxica no momento do início da quimioterapia linfodepletora, exceto para Hidroxiureia, que é permitida para controle de hemograma periférico em pacientes com LMA até o dia anterior à administração da quimioterapia linfodepletora. Os pacientes podem continuar com inibidores da tirosina quinase ou outras terapias direcionadas até três dias antes da administração da quimioterapia linfodepletora.
5. A radioterapia localizada em um ou mais locais de doença é permitida antes da infusão, desde que existam locais de doença adicionais que não sejam irradiados para avaliar a resposta
6. Escala de Desempenho de Karnofsky > 50%.
7. Função orgânica adequada: conforme descrito em 7-10
8. Renal: creatinina sérica </= 2,0 mg/dL e taxa de filtração glomerular estimada (TFGe usando a equação CKD-EPI).TFG = 141 x [min(Scr/k), 1)a x máx (Scr/k), 1) -1,209] x Idade-0,993 x 1,018 [se mulher] x [ ​​1,157 se preto] (a é 0,329 para mulheres e 0,411 para homens; min indica mínimo de Scr/k ou 1, e max indica máximo de Scr/k ou 1)
9. Hepático: ALT/AST </= 2,5 x LSN ou </= 5 x LSN se metástases hepáticas documentadas, Bilirrubina total </= 1,5 mg/dL, exceto em indivíduos com Síndrome de Gilbert nos quais a bilirrubina total deve ser </= 3,0 mg /dL. Sem história de cirrose hepática. Sem ascite.
10. Cardíaco: fração de ejeção cardíaca >/= 40%, sem derrame pericárdico clinicamente significativo, conforme determinado por um ECO, e sem arritmias não controladas ou doença cardíaca sintomática.
11. Pulmonar: Sem derrame pleural clinicamente significativo (a critério do PI), saturação basal de oxigênio > 92% em ar ambiente e função pulmonar adequada com VEF1, CVF e DLCO (corrigido para Hgb) >50%.
12. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito.

13. Todos os participantes que podem ter filhos devem praticar métodos anticoncepcionais eficazes durante o estudo e até 3 meses após a conclusão da terapia do estudo. As formas aceitáveis ​​de controle de natalidade para pacientes do sexo feminino incluem: controle de natalidade hormonal, dispositivo intrauterino, diafragma com espermicida, preservativo com espermicida ou abstinência, durante a duração do estudo. Caso a participante seja mulher e engravide ou suspeite de gravidez, deverá avisar imediatamente o seu médico. Se a participante engravidar durante este estudo, ela será retirada deste estudo.

    a. Os métodos aprovados de controle de natalidade são os seguintes: Contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), laqueadura tubária ou histerectomia, sujeito/parceiro após vasectomia, contraceptivos implantáveis ​​ou injetáveis ​​e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante toda a duração do ensaio e durante o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.

14. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração do agente do estudo. Os homens que podem ter filhos devem usar métodos anticoncepcionais eficazes durante o estudo. Se o participante do sexo masculino for pai de um filho ou suspeitar que foi pai de um filho durante o estudo, ele deverá notificar imediatamente o seu médico.
15. Consentimento assinado para o protocolo de acompanhamento de longo prazo PA17-0483 para cumprir as responsabilidades institucionais perante diversas agências reguladoras.
16. Expectativa de vida >=3 meses, por avaliação PI
17. Os participantes são HLA-A*02:01 positivos na tipagem HLA

17. Os participantes deverão ser portadores de uma das seguintes doenças:

Leucemia mieloide aguda (LMA): um dos seguintes:

1. É necessário mais de 1 ciclo de terapia de indução para alcançar a remissão morfológica (ainda deve ter DRM detectável)
2. LMA relacionada ao tratamento
3. Falha de indução primária
4. Ter doença residual mínima por morfologia, citometria de fluxo, FISH, detecção de mutações relacionadas à doença ou anormalidade citogenética após o primeiro ciclo de quimioterapia de indução
5. Tiveram recidiva após transplante hematopoiético alogênico anterior

Síndromes mielodisplásicas (SMD):

a. SMD de novo com pontuações IPSS de risco intermediário ou alto, leucemia mielomonocítica crônica (LMMC) ou SMD relacionada ao tratamento. Pacientes com características intermediárias 1 não deveriam ter respondido à terapia com agentes hipometilantes.

Mieloma múltiplo (MM):

a. Participantes com MM recidivante ou refratário (pacientes com plasmocitoma solitário não são elegíveis) que atendem aos seguintes critérios: i. > ou = 4 linhas anteriores de terapia (incluindo exposição a pelo menos um inibidor de proteassoma, ImiD e anticorpo anti-cd38 e agente direcionado +/- bcma ii. ter doença mensurável (nível de proteína monoclonal (M) sérica ≥0,5 g/dL e/ou nível de proteína M na urina ≥200 mg/dia e/ou nível sérico de FLC envolvido ≥10 mg/dL, desde que a cadeia leve livre de soro a proporção é anormal b. *refratário é definido como uma doença progressiva documentada durante ou dentro de 60 dias [medido a partir da última dose de qualquer medicamento do regime] após a conclusão do tratamento com o último regime antimieloma antes da entrada no estudo. c. Participantes com leucemia de células plasmáticas recidivante ou refratária que receberam pelo menos dois regimes anteriores d. Participantes pelo menos 2 semanas após a última terapia antimieloma no momento do início da quimioterapia linfodepletora. Os participantes podem continuar os inibidores da tirosina quinase ou outras terapias direcionadas até pelo menos três dias antes da administração da quimioterapia linfodepletora. As terapias direcionadas a moléculas pequenas não incluirão terapias imunológicas direcionadas, como daratumumab, isatuximab ou elotuzumab. e. Transplantes autólogos/alogênicos prévios são permitidos. f. A terapia celular prévia é permitida contra alvos diferentes do PRAME. g. Os participantes devem ter se recuperado da toxicidade sistêmica da terapia antimieloma anterior no início da linfodepleção. h. Nenhuma infecção ativa ou não controlada no início da linfodepleção e/ou infusão celular.

eu. Nenhum corticosteroide sistêmico terapêutico (>/= 20 mg de prednisona ou equivalente) dentro de 72 horas após a terapia linfodepletora. j. Serão excluídos participantes com doenças autoimunes concomitantes com envolvimento neurológico, como esclerose múltipla. k. A radioterapia localizada em um ou mais locais de doença é permitida antes da infusão, desde que existam locais de doença adicionais que não sejam irradiados

Critério de exclusão:

1. Beta HCG positivo em mulheres com potencial para engravidar definidas como não pós-menopáusicas há 24 meses ou sem esterilização cirúrgica anterior ou mulheres lactantes.
2. Presença de toxicidade clinicamente significativa de Grau 3 ou superior do tratamento anterior, conforme determinado por IP.
3. Presença de infecção fúngica, bacteriana, viral ou outra infecção não controlada que não responde à terapia apropriada.
4. Hepatite B ou C ativa conhecida.
5. HIV conhecido com carga viral detectável
6. Presença de distúrbio(s) neurológico(s) ativo(s).
7. Doença autoimune ativa dentro de 12 meses após a inscrição
8. Envolvimento cerebral ou meníngeo ativo pela malignidade
9. DECH ativa (definida como necessitando de terapia) aguda ou crônica
10. Qualquer outra doença maligna conhecida por estar ativa, exceto neoplasia intraepitelial cervical tratada e câncer de pele não melanoma.
11. Presença de qualquer outra condição médica grave que possa colocar o paciente em perigo, a critério do investigador.
12. Cirurgia de grande porte <4 semanas antes da primeira dose da quimioterapia preparatória
13. SCT alogênico ou DLI <12 semanas antes da primeira dose de quimioterapia preparatória
14. Uso concomitante de outros agentes investigacionais.
15. Uso concomitante de outros agentes anticancerígenos.
16. Participantes recebendo terapia com esteróides sistêmicos no momento da inscrição (doses substitutivas fisiológicas são permitidas), ou receberam globulina antitimócita ou imunoglobulina linfocitária dentro de 14 dias após a inscrição ou alemtuzumabe dentro de 28 dias após a inscrição.
17. Participantes recebendo terapia imunossupressora