Fase I/II-studie av konstruerte T-celle-reseptormodifiserte NK-celler rettet mot PRAME i forbindelse med lymfodepletende kjemoterapi for behandling av tilbakefall/refraktære myeloide maligniteter

Inklusjonskriterier:

1. 18-75 år. Engelsk- og ikke-engelsktalende deltakere er kvalifisert
2. Deltakere med en av følgende hematologiske maligniteter: AML, MDS/CMML, Multippelt myelom
3. Deltakere må oppfylle sykdomsspesifikke kvalifikasjonskriterier (se nedenfor)
4. Deltakere minst 3 uker fra siste cytotoksiske kjemoterapi ved oppstart av lymfodepletterende kjemoterapi, bortsett fra Hydroxyurea som er tillatt for perifer blodtelling hos AML-pasienter til dagen før administrering av lymfodepletterende kjemoterapi. Pasienter kan fortsette med tyrosinkinasehemmere eller andre målrettede terapier inntil tre dager før administrering av lymfodepletterende kjemoterapi.
5. Lokalisert strålebehandling til ett eller flere sykdomssteder er tillatt før infusjonen forutsatt at det er flere sykdomssteder som ikke er bestrålet for å vurdere responsen
6. Karnofskys ytelsesskala > 50 %.
7. Tilstrekkelig organfunksjon:som beskrevet i 7-10
8. Nyre: Serumkreatinin </= 2,0 mg/dL og estimert glomerulær filtreringshastighet (eGFR ved bruk av CKD-EPI-ligningen).GFR = 141 x [min(Scr/k), 1)a x max (Scr/k), 1) -1,209] x Alder-0,993 x 1,018 [hvis kvinne] x [ ​​1,157 hvis svart] (a er 0,329 for kvinner og 0,411 for menn; min indikerer minimum Scr/k eller 1, og max indikerer maksimum Scr/k eller 1)
9. Lever: ALAT/AST </= 2,5 x ULN eller </= 5 x ULN hvis dokumentert levermetastaser, total bilirubin </= 1,5 mg/dL, unntatt hos personer med Gilberts syndrom hvor total bilirubin må være </= 3,0 mg /dL. Ingen historie med levercirrhose. Ingen ascites.
10. Hjerte: Hjerteejeksjonsfraksjon >/= 40 %, ingen klinisk signifikant perikardiell effusjon bestemt ved EKHO, og ingen ukontrollerte arytmier eller symptomatisk hjertesykdom.
11. Pulmonal: Ingen klinisk signifikant pleural effusjon (per PI skjønn), baseline oksygenmetning > 92 % på romluft og adekvat lungefunksjon med FEV1, FVC og DLCO (korrigert for Hgb) >50 %.
12. Kunne gi skriftlig informert samtykke.

13. Alle deltakere som er i stand til å få barn, må praktisere effektiv prevensjon mens de er på studiet og inntil 3 måneder etter avsluttet studieterapi. Akseptable former for prevensjon for kvinnelige pasienter inkluderer: hormonell prevensjon, intrauterin enhet, diafragma med sæddrepende middel, kondom med sæddrepende middel, eller avholdenhet, så lenge studien varer. Dersom deltakeren er kvinne og blir gravid eller mistenker graviditet, må hun umiddelbart varsle legen. Hvis deltakeren blir gravid under denne studien, vil hun bli tatt ut av denne studien.

    en. Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injeksjon, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhet (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, Subjekt/partner etter vasektomi, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler og kondomer pluss spermicid. Å ikke delta i seksuell aktivitet under hele prøveperioden og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

14. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av studiemiddel. Menn som er i stand til å få barn, må bruke effektiv prevensjon mens de er på studien. Dersom den mannlige deltakeren får barn eller mistenker at han har fått et barn mens han er på studien, må han umiddelbart varsle legen.
15. Signert samtykke til langsiktig oppfølgingsprotokoll PA17-0483 for å oppfylle det institusjonelle ansvaret overfor ulike reguleringsorganer.
16. Forventet levealder >=3 mnd, etter PI-vurdering
17. Deltakerne er HLA-A*02:01 positive til HLA-typing

17. Deltakere må ha en av følgende sykdommer:

Akutt myeloid leukemi (AML): ett av følgende:

1. Mer enn 1 syklus med induksjonsterapi kreves for å oppnå morfologisk remisjon (må fortsatt ha MRD påvisbar)
2. Behandlingsrelatert AML
3. Primær induksjonssvikt
4. Har minimal gjenværende sykdom ved morfologi, flowcytometri, FISH, påvisning av sykdomsrelaterte mutasjoner eller cytogenetisk abnormitet etter første kur med induksjonskjemoterapi
5. Har fått tilbakefall etter tidligere allogen hematopoetisk transplantasjon

Myelodysplastiske syndromer (MDS):

en. De novo MDS med middels eller høyrisiko IPSS-score, kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) eller behandlingsrelatert MDS. Pasienter med intermediære 1-egenskaper skal ikke ha respondert på behandling med hypometylerende midler.

Myelomatose (MM):

en. Deltakere med residiverende eller refraktær MM (pasienter med solitært plasmacytom er ikke kvalifisert) som oppfyller følgende kriterier: i. > eller = 4 tidligere behandlingslinjer (inkludert eksponering for minst én proteasomhemmer, ImiD og anti-cd38 antistoff og +/- bcma målrettet middel ii. har målbar sykdom (serum monoklonalt (M) proteinnivå ≥0,5 g/dL, og/eller urin M-proteinnivå ≥200 mg/dag, og/eller involvert serum FLC-nivå ≥10 mg/dL forutsatt den serumfrie lettkjeden forholdet er unormalt b. *refraktær er definert som en dokumentert progressiv sykdom i løpet av eller innen 60 dager [målt fra siste dose av et hvilket som helst legemiddel i kuren] etter fullført behandling med det siste antimyelomregimet før studiestart. c. Deltakere med residiverende eller refraktær plasmacelleleukemi som har fått minst to tidligere kurer d. Deltakere minst 2 uker fra siste anti-myelombehandling på tidspunktet for oppstart av lymfodepletterende kjemoterapi. Deltakerne kan fortsette tyrosinkinasehemmere eller andre målrettede terapier inntil minst tre dager før administrering av lymfodepletterende kjemoterapi. Målrettede terapier med små molekyler vil ikke inkludere målrettede immunterapier, som daratumumab, isatuximab eller elotuzumab. e. Tidligere autologe/allogene transplantasjoner er tillatt. f. Tidligere celleterapi er tillatt mot andre mål enn PRAME. g. Deltakerne må ha kommet seg etter systemisk toksisitet fra tidligere antimyelombehandling ved starten av lymfodeplesjon. h. Ingen aktiv eller ukontrollert infeksjon ved starten av lymfodeplesjon og/eller celleinfusjon.

Jeg. Ingen terapeutiske systemiske kortikosteroider (>/= 20 mg prednison eller tilsvarende) innen 72 timer etter lymfodepletteringsbehandling. j. Deltakere med samtidige autoimmune sykdommer med nevrologisk involvering, som multippel sklerose vil bli ekskludert. k. Lokalisert strålebehandling til ett eller flere sykdomssteder er tillatt før infusjonen forutsatt at det er flere sykdomssteder som ikke er bestrålt

Ekskluderingskriterier:

1. Positiv beta-HCG hos kvinner i fertil alder definert som ikke postmenopausale i 24 måneder eller ingen tidligere kirurgisk sterilisering eller ammende kvinner.
2. Tilstedeværelse av klinisk signifikant grad 3 eller høyere toksisitet fra forrige behandling, bestemt av PI.
3. Tilstedeværelse av ukontrollert sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som ikke reagerer på passende behandling.
4. Kjent aktiv hepatitt B eller C.
5. Kjent HIV med påvisbar viral belastning
6. Tilstedeværelse av aktive nevrologiske lidelser.
7. Aktiv autoimmun sykdom innen 12 måneder etter påmelding
8. Aktiv cerebral eller meningeal involvering av maligniteten
9. Aktiv (definert som behandlingskrevende) akutt eller kronisk GVHD
10. Enhver annen malignitet som er kjent for å være aktiv, bortsett fra behandlet cervikal intra-epitelial neoplasi og ikke-melanom hudkreft.
11. Tilstedeværelse av enhver annen alvorlig medisinsk tilstand som kan sette pasienten i fare etter etterforskers skjønn.
12. Større operasjon <4 uker før første dose av den forberedende kjemoterapien
13. Allogen SCT eller DLI <12 uker før første dose med forberedende kjemoterapi
14. Samtidig bruk av andre undersøkelsesmidler.
15. Samtidig bruk av andre anti-kreftmidler.
16. Deltakere som får systemisk steroidbehandling ved registrering (fysiologiske substituerende doser er tillatt), eller har mottatt antitymocyttglobulin eller lymfocyttimmunglobulin innen 14 dager etter registrering eller alemtuzumab innen 28 dager etter registrering.
17. Deltakere som får immunsuppressiv terapi