深部脑刺激神经调节疼痛干预的功效 (EPIONE)

EPIONE 试验是一项双盲随机对照交叉试验。 对最佳药物/非药物治疗难治的中枢性中风后疼痛参与者进行 DBS 刺激与“伪 ON”刺激的比较。 在试验期间，所有参与者都将打开设备（根据阶段使用不同的刺激参数）。 盲法是指了解刺激参数。 在随机交叉期之后，刺激将在 6 个月的额外时间内进一步磨练（细化），称为“优化”期。 这可能包括利用 Picostim DyNeuMo-1 设备的昼夜节律和运动感应功能，例如根据个人症状增加睡眠或运动期间的刺激。

DBS 对慢性中风后疼痛有效的现有证据：

现代 DBS 疗效试验通常包括单盲或双盲设计以及假刺激或交叉阶段。 通常还使用严格的案例确定标准。 与这些现代试验不同，大多数疼痛 DBS 试验都是非对照病例系列或病例报告，招募标准不标准化，病例之间存在相当大的异质性，因此需要符合当前科学标准的 DBS 疼痛试验。

许多开放标签研究已证明 DBS 对包括 CPSP 在内的慢性疼痛具有中等疗效。 2005 年发表的一项荟萃​​分析描述了 6 项研究中 424 个病例的结果。 刺激部位包括导水管周围/脑室周围灰质（PAG/PVG）、感觉丘脑和内囊（IC）。 作者指出，用于评估疼痛严重程度的技术差异太大，无法在研究之间进行比较。 荟萃分析显示，试验刺激对 50% 的中枢性疼痛（即中枢性疼痛）患者来说是成功的。 CPSP），在成功进行试验刺激并继续植入的患者中，58% 的患者报告疼痛持续缓解。 因此，根据这项荟萃分析，从 DBS 中受益的 CPSP 患者的总体百分比为 31%，但对测试刺激有积极反应的患者中受益的比例要高得多 (58%)。 这项荟萃分析强调了能够预先选择最有可能成功进行试验刺激的患者的重要性，研究人员希望在本试验中解决这一问题。

随后的一项试验报告了 56 名接受 DBS 治疗慢性疼痛的患者的结果，其中 11 名患有中枢性中风后疼痛。 只有 2/11 的测试刺激成功，但植入 DBS 的两人报告疼痛持续缓解。 另一项开放标签单中心试验报告称，接受 DBS 治疗的慢性中风后疼痛患者中有 69.6% 得到早期改善，而在 1 年后保留 DBS 刺激器的患者中，疼痛 VAS 评分显着改善 (p < 0.001) 。 一个病例系列，由 4 名患有顽固性药物耐药性半身丘脑疼痛且持续至少 2 年的患者组成。 其中三名患者患有中风后疼痛。 DBS 后评估分别在 3、6 和 12 个月时进行。 三名患者在 3、6 和 12 个月时实现了超过 40% 的持久疼痛缓解。

最近一项针对中风后疼痛的 DBS 治疗盲法、随机对照交叉试验，以腹侧纹状体/内囊前肢 (VS/ALIC) 为目标，是 DBS 治疗慢性疼痛对照试验的一个独特且开创性的例子。 在这项对 9 名患者进行的试验中，结果表明 DBS 与蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表、贝克抑郁量表和麦吉尔情感疼痛评分指数的显着改善相关，尽管主要结果是缓解 50% 的疼痛，没有实现。 尚未采用类似的试验设计来测试更传统的疼痛 DBS 靶点（即 PAG 和感觉丘脑）的功效。 该试验的目的是建立在先前试验中演示的方法之上，将其应用于 PAG 和感觉丘脑刺激。

对于 CPSP 不同 DBS 试验结果差异的解释尚不清楚。 然而，在患者选择、术前阿片类药物减少和结果评估等关键问题上的研究之间存在重要的方法学差异。 DBS 治疗慢性疼痛的报告中通常没有盲法和假刺激（尽管已经进行了盲法临床疗效评估）。 在选定的慢性疼痛亚组（即慢性疼痛）中进行前瞻性随机对照交叉试验非常重要。 使用传统 DBS 目标（即慢性中风后疼痛） PAG 和感觉丘脑）。 同样重要的是，对术前结构成像和疼痛评估进行仔细分析，以帮助开发算法来预测哪些患者可能对测试刺激产生积极反应，因为这种能力将极大地改善手术结果数据，并使外科医生能够避免手术患者不太可能受益。

EPIONE 试验的理由 鉴于 NICE 最近对慢性疼痛的非手术疗法进行的评估表明许多当前的治疗方法效果不佳，因此该试验的时机是恰当的 (NICE NG193)。 该试验可能为手术疗法在慢性疼痛中的作用提供证据，该疗法历来已被 NICE (NICE IPG382) 批准，但由于缺乏证据，未发现具有成本效益。 深部脑刺激手术提供了提供随机、盲法、对照试验设计的机会，因为手术本身不是治疗，而是植入系统提供的神经刺激才是治疗。 临床效果的参与者和评估者可以不了解刺激参数，并且参与者可以在不同时间点被随机分配到不同的设置。 研究人员试图利用神经刺激手术的这些特征来生成高质量的证据来支持（或反驳）使用 DBS 神经外科治疗慢性疼痛。

试验中的患者将接受 MRI 脑部成像，以制定手术计划。 研究人员将使用大脑结构的结构扫描和 DTI 扫描来确定是否存在任何预先存在的大脑变化，从而预测患者对刺激的反应是否成功。 开发结合成像数据来预测对测试刺激的反应的算法将有助于预先选择如果试验成功的话未来最有可能从 DBS 中受益的患者。 它还将有助于更多地了解 DBS 治疗疼痛的作用机制。

该试验中存在临床平衡。 尽管研究人员在大型前瞻性队列研究中发现，刺激可以很好地治疗很大一部分患者的疼痛，但研究人员不知道其疗效是否可以在随机对照试验中得到证明，该试验提供了证明其合理性所需的证据水平。在国家医疗服务体系 (NHS) 中使用。 研究人员还意识到，刺激可能会给一些患者带来不必要的副作用，尤其是在较高功率设置下，这可能会使任何治疗效果无法忍受——一些参与者可能宁愿不接受刺激。 在随机化/交叉阶段比较两种设置的目的是评估适当的刺激在治疗 CPSP 方面平均是否有效，并且在进行刺激优化之前不会产生无法忍受的副作用。 考虑到该疾病的经济负担，还将在整个试验过程中整理经济结果数据。