Effekten av smärtintervention med djup hjärnstimulering Neuromodulering (EPIONE)

EPIONE-studien är en dubbelblind randomiserad kontrollerad crossover-studie. Jämför DBS-stimulering med "Pseudo-ON"-stimulering hos deltagare som har central smärta efter stroke som är refraktär mot bästa medicinska/icke-medicinska terapi. Alla deltagare kommer att ha enheten på (med olika stimuleringsparametrar beroende på fas) under försöket. Blindning avser kunskap om stimuleringsparametrar. Efter de randomiserade överkorsningsperioderna finslipas (förfinas) stimuleringen ytterligare under en ytterligare period på 6 månader, kallad "optimeringsperioden". Detta kan inkludera användning av dygns- och rörelseavkänningsfunktioner i Picostim DyNeuMo-1-enheten, till exempel för att öka stimuleringen under sömn eller rörelse beroende på individens symtom.

Befintliga bevis för effektiviteten av DBS för kronisk smärta efter stroke:

Moderna DBS-effektförsök inkluderar ofta en enkel- eller dubbelblind design med en skenstimulering eller övergångsfas. Strikta fallbedömningskriterier används vanligtvis också. Till skillnad från dessa moderna prövningar är de flesta smärt-DBS-prövningar okontrollerade fallserier eller fallrapporter, med icke-standardiserade rekryteringskriterier och avsevärd heterogenitet mellan fallen, därav behovet av prövningar av DBS för smärta som uppfyller nuvarande vetenskapliga standarder.

Ett antal öppna studier har visat måttlig effekt av DBS för kronisk smärta inklusive CPSP. En metaanalys publicerad 2005 beskrev resultaten av 424 fall sammanslagna från 6 studier. Stimuleringsställena inkluderade den periakveduktala/periventrikulära gråa (PAG/PVG), den sensoriska thalamus och den inre kapseln (IC). Författarna noterade att tekniker som användes för att bedöma smärtans svårighetsgrad var för heterogena för att jämföra mellan studier. Metaanalysen visade att försöksstimulering var framgångsrik hos 50 % av patienterna med central smärta (dvs. CPSP), och hos patienter med framgångsrik försöksstimulering som fortsatte med implantation, rapporterade 58 % pågående smärtlindring. Enligt denna metaanalys var alltså den totala andelen patienter med CPSP som gynnades av DBS 31 %, men andelen som fick förmåner var mycket högre hos dem med ett positivt svar på teststimulering (58 %). Denna metaanalys belyser vikten av att kunna förvälja patienter som mest sannolikt kommer att få framgångsrik stimulering av prövningen, vilket utredarna hoppas kunna ta itu med i denna prövning.

En efterföljande studie rapporterade resultaten från en serie av 56 patienter som fick DBS för kronisk smärta, av vilka 11 hade central smärta efter stroke. Endast 2/11 hade lyckad teststimulering, men de två som fick DBS-implantat rapporterade pågående smärtlindring. En annan öppen studie med singelcenter rapporterade tidiga förbättringar hos 69,6 % av patienterna med kronisk smärta efter stroke som genomgick DBS, och av patienter som behöll sina DBS-stimulatorer efter 1 år, var det en signifikant förbättring av smärt-VAS-poängen (p < 0,001) . En fallserie med 4 patienter med svårbehandlad farmakologiskt resistent thalamisk hemikroppssmärta som varar i minst 2 år. Tre av dessa patienter hade smärta efter stroke. Utvärderingar efter DBS var 3,6 och 12 månader. Tre patienter uppnådde långvarig smärtlindring på mer än 40 % efter 3, 6 och 12 månader.

En nyligen genomförd bedömarblindad, randomiserad kontrollerad crossover-studie av DBS för smärta efter stroke, inriktad på den ventrala striatum/främre delen av den inre kapseln (VS/ALIC) är ett unikt och banbrytande exempel på en kontrollerad prövning av DBS för kronisk smärta. I denna studie med 9 patienter visades det att DBS var associerat med signifikanta förbättringar av poängen på Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, Beck Depression Inventory och McGill Affective pain rating index, även om det primära resultatet av & 50 % smärtlindring , uppnåddes inte. Ingen liknande prövningsdesign har använts för att testa effektiviteten av mer traditionella mål för smärta DBS - nämligen PAG och den sensoriska thalamus. Syftet med denna studie är att bygga vidare på den metod som visats i tidigare försök, att tillämpa den på PAG och sensorisk thalamusstimulering.

Förklaringen till variationen i resultaten av olika försök med DBS för CPSP är inte klar. Det finns dock viktiga metodologiska skillnader mellan studier över avgörande frågor om patienturval, preoperativ opioidminskning och bedömning av resultat. Blindning och skenstimulering saknas i allmänhet i rapporter om DBS för kronisk smärta (även om blinda kliniska utvärderingar av effekt har utförts. Det är av stor vikt att genomföra en prospektiv randomiserad kontrollerad korsningsstudie för kronisk smärta i en utvald undergrupp för kronisk smärta (dvs. kronisk smärta efter stroke) med traditionella DBS-mål (dvs. PAG och sensorisk thalamus). Det är också avgörande att noggrann analys av preoperativ strukturell avbildning och smärtbedömningar görs för att hjälpa till att utveckla algoritmer som kan förutsäga vilka patienter som sannolikt kommer att ha positiva svar på teststimulering, eftersom denna förmåga avsevärt skulle förbättra operativa resultatdata och göra det möjligt för kirurger att undvika operation hos patienter som sannolikt inte kommer att gynnas.

Skäl för EPIONE-studien Tidpunkten för denna prövning är lämplig med tanke på en nyligen genomförd utvärdering av icke-kirurgiska terapier för kronisk smärta av NICE, vilket visade att många nuvarande behandlingar är dåligt effektiva (NICE NG193). Denna studie kan ge bevis för rollen av kirurgisk terapi vid kronisk smärta som har godkänts av NICE historiskt (NICE IPG382) men inte befunnits vara kostnadseffektiv, på grund av brist på bevis. Djup hjärnstimuleringskirurgi erbjuder en möjlighet att tillhandahålla randomiserade, blinda, kontrollerade försöksdesigner eftersom operationen inte är själva behandlingen, snarare är neurostimuleringen som tillhandahålls av det implanterade systemet behandlingen. Deltagare och bedömare av den kliniska effekten kan bli blinda för stimuleringsparametrar, och deltagare kan randomiseras till olika inställningar vid olika tidpunkter. Utredarna har försökt använda dessa funktioner i neurostimuleringskirurgi för att generera högkvalitativa bevis för att stödja (eller motbevisa) användningen av DBS-neurokirurgi för kronisk smärta.

Patienter i försöket kommer att genomgå MRT hjärnavbildning utförd för kirurgisk planering. Utredarna kommer att använda strukturella och DTI-skanningar av hjärnans struktur för att avgöra om det finns några redan existerande hjärnförändringar som förutsäger om en patient kommer att ha ett framgångsrikt eller misslyckat svar på stimulering. Att utveckla algoritmer som inkluderar bilddata för att förutsäga svar på teststimulering kommer att hjälpa till att förvälja patienter som sannolikt kommer att dra nytta av DBS i framtiden om försöket är framgångsrikt. Det kommer också att hjälpa dig att förstå mer om verkningsmekanismen för DBS för smärta.

Det finns klinisk jämvikt i denna studie. Även om utredarna har sett i stora prospektiva kohortstudier att stimulering kan behandla smärta väl hos en betydande del av patienterna, vet utredarna inte om dess effektivitet kan påvisas i en randomiserad kontrollerad studie, som ger den nivå av bevis som krävs för att motivera dess effekt. användning i National Health Service (NHS). Utredarna är också medvetna om att stimulering kan orsaka oönskade biverkningar hos vissa patienter, särskilt vid högre effektinställningar, vilket kan göra alla behandlingseffekter oacceptabla - vissa deltagare kanske föredrar att inte ha stimulering. Syftet med att jämföra två inställningar under randomiserings-/överkorsningsfasen är att bedöma om lämplig stimulering är effektiv i genomsnitt vid behandling av CPSP utan oacceptabla biverkningar innan man går vidare till stimuleringsoptimering. Med tanke på den ekonomiska bördan av sjukdomen kommer ekonomiska resultatdata också att sammanställas under hela försöket.