Efficacia dell'intervento sul dolore con neuromodulazione di stimolazione cerebrale profonda (EPIONE)

Lo studio EPIONE è uno studio crossover randomizzato e controllato in doppio cieco. Confronto tra la stimolazione DBS e la stimolazione "Pseudo-ON" in partecipanti con dolore centrale post-ictus refrattario alla migliore terapia medica/non medica. Tutti i partecipanti avranno il dispositivo acceso (con parametri di stimolazione diversi a seconda della fase) durante la prova. L'accecamento si riferisce alla conoscenza dei parametri di stimolazione. Dopo i periodi di crossover randomizzati, la stimolazione viene ulteriormente affinata (perfezionata) per un ulteriore periodo di 6 mesi, chiamato periodo di "ottimizzazione". Ciò può includere l'uso delle funzionalità circadiane e di rilevamento del movimento del dispositivo Picostim DyNeuMo-1, ad esempio per aumentare la stimolazione durante il sonno o il movimento in base ai sintomi dell'individuo.

Prove esistenti sull’efficacia della DBS per il dolore cronico post-ictus:

I moderni studi sull'efficacia della DBS spesso includono un disegno in singolo o doppio cieco con una stimolazione fittizia o una fase di crossover. In genere vengono utilizzati anche criteri rigorosi di accertamento dei casi. A differenza di questi studi moderni, la maggior parte degli studi DBS sul dolore sono serie di casi o rapporti di casi non controllati, con criteri di reclutamento non standardizzati e una notevole eterogeneità tra i casi, da qui la necessità di studi sulla DBS per il dolore che soddisfino gli attuali standard scientifici.

Numerosi studi in aperto hanno dimostrato un’efficacia moderata della DBS per il dolore cronico, incluso il CPSP. Una meta-analisi pubblicata nel 2005 ha descritto i risultati di 424 casi raccolti da 6 studi. I siti di stimolazione includevano il grigio periacqueduttale/periventricolare (PAG/PVG), il talamo sensoriale e la capsula interna (IC). Gli autori hanno notato che le tecniche utilizzate per valutare la gravità del dolore erano troppo eterogenee per essere confrontate tra gli studi. La meta-analisi ha mostrato che la stimolazione di prova ha avuto successo nel 50% dei pazienti con dolore centrale (es. CPSP) e nei pazienti con stimolazione di prova riuscita che sono passati all’impianto, il 58% ha riportato un sollievo dal dolore in corso. Pertanto, secondo questa meta-analisi, la percentuale complessiva di pazienti con CPSP che hanno beneficiato della DBS è stata del 31%, ma la percentuale che ha ricevuto beneficio è stata molto più elevata in quelli con una risposta positiva alla stimolazione del test (58%). Questa meta-analisi evidenzia l'importanza di poter preselezionare i pazienti che hanno maggiori probabilità di avere una stimolazione di successo, cosa che i ricercatori sperano di affrontare nel presente studio.

Uno studio successivo ha riportato i risultati di una serie di 56 pazienti che hanno ricevuto DBS per dolore cronico, di cui 11 avevano dolore centrale post-ictus. Solo 2/11 hanno avuto successo con la stimolazione di prova, ma i due a cui è stata impiantata la DBS hanno riferito un continuo sollievo dal dolore. Un altro studio in aperto in un singolo centro ha riportato miglioramenti precoci nel 69,6% dei pazienti con dolore cronico post-ictus sottoposti a DBS e tra i pazienti che hanno mantenuto gli stimolatori DBS a 1 anno si è verificato un miglioramento significativo nel punteggio VAS del dolore (p < 0,001) . Una serie di casi di 4 pazienti con dolore talamico emicorpo farmacologicamente resistente intrattabile della durata di almeno 2 anni. Tre di questi pazienti avevano dolore post-ictus. Le valutazioni post DBS erano a 3,6 e 12 mesi. Tre pazienti hanno ottenuto un sollievo dal dolore duraturo superiore al 40% a 3, 6 e 12 mesi.

Un recente studio crossover, randomizzato e controllato, in cieco, sulla DBS per il dolore post-ictus, mirato allo striato ventrale/arto anteriore della capsula interna (VS/ALIC) è un esempio unico e pionieristico di uno studio controllato sulla DBS per il dolore cronico. In questo studio su 9 pazienti, è stato dimostrato che la DBS era associata a miglioramenti significativi nei punteggi della scala di valutazione della depressione Montgomery-Asberg, del Beck Depression Inventory e dell'indice di valutazione del dolore affettivo McGill, sebbene l'esito primario fosse un sollievo dal dolore pari a & 50% , non è stato raggiunto. Nessun disegno di studio simile è stato impiegato per testare l’efficacia di bersagli più tradizionali per la DBS del dolore, vale a dire il PAG e il talamo sensoriale. Lo scopo di questo studio è quello di basarsi sulla metodologia dimostrata negli studi precedenti, applicandola alla PAG e alla stimolazione del talamo sensoriale.

La spiegazione della variabilità nei risultati dei diversi studi di DBS per CPSP non è chiara. Tuttavia, esistono importanti differenze metodologiche tra gli studi su questioni cruciali quali la selezione dei pazienti, la riduzione preoperatoria degli oppioidi e la valutazione dei risultati. La stimolazione in cieco e simulata sono generalmente assenti dalle segnalazioni di DBS per il dolore cronico (sebbene siano state effettuate valutazioni cliniche in cieco dell'efficacia. È di grande importanza condurre uno studio prospettico randomizzato e controllato incrociato per il dolore cronico in un sottogruppo selezionato di dolore cronico (ad es. dolore cronico post-ictus) utilizzando gli obiettivi DBS tradizionali (ad es. PAG e talamo sensoriale). È inoltre fondamentale che venga condotta un'attenta analisi dell'imaging strutturale preoperatorio e delle valutazioni del dolore per aiutare a sviluppare algoritmi in grado di prevedere quali pazienti hanno maggiori probabilità di avere risposte positive alla stimolazione del test poiché questa capacità migliorerebbe notevolmente i dati sui risultati operatori e consentirebbe ai chirurghi di evitare intervento chirurgico in pazienti che difficilmente ne trarranno beneficio.

Motivazione dello studio EPIONE La tempistica di questo studio è appropriata data la recente valutazione delle terapie non chirurgiche per il dolore cronico da parte del NICE, che ha indicato che molti trattamenti attuali sono scarsamente efficaci (NICE NG193). Questo studio può offrire prove del ruolo della terapia chirurgica nel dolore cronico che è stata storicamente approvata dal NICE (NICE IPG382) ma non ritenuta economicamente vantaggiosa a causa della mancanza di prove. La chirurgia di stimolazione cerebrale profonda offre l'opportunità di fornire disegni di studi randomizzati, in cieco e controllati poiché l'intervento chirurgico non è il trattamento in sé, ma la neurostimolazione fornita dal sistema impiantato è il trattamento. I partecipanti e i valutatori dell'effetto clinico possono essere ignorati rispetto ai parametri di stimolazione e i partecipanti possono essere randomizzati a impostazioni diverse in momenti diversi. I ricercatori hanno cercato di utilizzare queste caratteristiche della chirurgia di neurostimolazione per generare prove di alta qualità a sostegno (o confutare) l’uso della neurochirurgia DBS per il dolore cronico.

I pazienti coinvolti nello studio verranno sottoposti a risonanza magnetica cerebrale per la pianificazione chirurgica. I ricercatori utilizzeranno scansioni strutturali e DTI della struttura cerebrale per determinare se ci sono cambiamenti cerebrali preesistenti che predicono se un paziente avrà una risposta positiva o negativa alla stimolazione. Lo sviluppo di algoritmi che incorporano dati di imaging per prevedere la risposta alla stimolazione del test aiuterà a preselezionare i pazienti che con maggiore probabilità trarranno beneficio dalla DBS in futuro se lo studio avrà successo. Aiuterà anche a comprendere meglio il meccanismo d'azione della DBS per il dolore.

C’è equilibrio clinico in questo studio. Sebbene i ricercatori abbiano osservato in ampi studi prospettici di coorte che la stimolazione può trattare bene il dolore in una percentuale significativa di pazienti, i ricercatori non sanno se la sua efficacia possa essere dimostrata in uno studio randomizzato e controllato, che fornisca il livello di evidenza richiesto per giustificare la sua efficacia. utilizzo nel Servizio Sanitario Nazionale (SSN). I ricercatori sono inoltre consapevoli che la stimolazione può causare effetti collaterali indesiderati in alcuni pazienti, soprattutto con impostazioni di potenza più elevate, che potrebbero rendere intollerabile qualsiasi effetto del trattamento: alcuni partecipanti potrebbero preferire non ricevere la stimolazione. Lo scopo di confrontare due impostazioni durante la fase di randomizzazione/crossover è valutare se la stimolazione adeguata è in media efficace nel trattamento del CPSP senza effetti collaterali intollerabili prima di passare all'ottimizzazione della stimolazione. Dato il peso economico della malattia, durante lo studio verranno raccolti anche i dati sui risultati economici.