Wirksamkeit der Schmerzintervention mit tiefer Hirnstimulations-Neuromodulation (EPIONE)

Die EPIONE-Studie ist eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Crossover-Studie. Vergleich der DBS-Stimulation mit der „Pseudo-ON“-Stimulation bei Teilnehmern mit zentralen Schmerzen nach einem Schlaganfall, die auf die beste medizinische/nicht-medizinische Therapie nicht ansprechen. Während des Versuchs haben alle Teilnehmer das Gerät eingeschaltet (je nach Phase mit unterschiedlichen Stimulationsparametern). Unter Verblindung versteht man die Kenntnis der Stimulationsparameter. Im Anschluss an die randomisierten Crossover-Zeiträume wird die Stimulation für einen weiteren Zeitraum von 6 Monaten, den sogenannten „Optimierungszeitraum“, weiter verfeinert (verfeinert). Dazu kann die Nutzung der zirkadianen und Bewegungserkennungsfunktionen des Picostim DyNeuMo-1-Geräts gehören, um beispielsweise die Stimulation während des Schlafs oder der Bewegung entsprechend den Symptomen des Einzelnen zu erhöhen.

Vorhandene Beweise für die Wirksamkeit von DBS bei chronischen Schmerzen nach einem Schlaganfall:

Moderne DBS-Wirksamkeitsstudien umfassen häufig ein einfach- oder doppelblindes Design mit einer Scheinstimulations- oder Crossover-Phase. Typischerweise werden auch strenge Fallermittlungskriterien verwendet. Im Gegensatz zu diesen modernen Studien handelt es sich bei den meisten DBS-Schmerzstudien um unkontrollierte Fallserien oder Fallberichte mit nicht standardisierten Rekrutierungskriterien und erheblicher Heterogenität zwischen den Fällen. Daher sind DBS-Studien bei Schmerzen erforderlich, die den aktuellen wissenschaftlichen Standards entsprechen.

Eine Reihe offener Studien hat eine mäßige Wirksamkeit von DBS bei chronischen Schmerzen, einschließlich CPSP, gezeigt. Eine 2005 veröffentlichte Metaanalyse beschrieb die Ergebnisse von 424 Fällen, die aus 6 Studien zusammengefasst wurden. Zu den Stimulationsstellen gehörten das periaquäduktale/periventrikuläre Grau (PAG/PVG), der sensorische Thalamus und die innere Kapsel (IC). Die Autoren stellten fest, dass die zur Beurteilung der Schmerzstärke verwendeten Techniken zu heterogen waren, um sie zwischen Studien vergleichen zu können. Die Metaanalyse zeigte, dass die Versuchsstimulation bei 50 % der Patienten mit zentralen Schmerzen (d. h. CPSP) und bei den Patienten mit erfolgreicher Teststimulation, die anschließend implantiert wurden, berichteten 58 % von anhaltender Schmerzlinderung. Laut dieser Metaanalyse lag der Gesamtanteil der Patienten mit CPSP, die von DBS profitierten, bei 31 %, der Anteil, der davon profitierte, war jedoch bei denjenigen mit einer positiven Reaktion auf die Teststimulation viel höher (58 %). Diese Metaanalyse unterstreicht, wie wichtig es ist, Patienten vorab auswählen zu können, bei denen die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Studienstimulation am höchsten ist, was die Forscher in der vorliegenden Studie ansprechen möchten.

Eine anschließende Studie berichtete über die Ergebnisse einer Reihe von 56 Patienten, die DBS wegen chronischer Schmerzen erhielten, von denen 11 zentrale Schmerzen nach einem Schlaganfall hatten. Nur 2/11 hatten eine erfolgreiche Teststimulation, aber die beiden, denen DBS implantiert worden war, berichteten von anhaltender Schmerzlinderung. In einer weiteren offenen Einzelzentrumsstudie wurden bei 69,6 % der Patienten mit chronischen Schmerzen nach einem Schlaganfall, die sich einer DBS unterzogen, frühe Verbesserungen berichtet. Bei den Patienten, die ihre DBS-Stimulatoren nach einem Jahr beibehalten hatten, gab es eine signifikante Verbesserung des Schmerz-VAS-Scores (p < 0,001). . Eine Fallserie von 4 Patienten mit hartnäckigen, pharmakologisch resistenten Halbkörper-Thalamusschmerzen, die seit mindestens 2 Jahren bestehen. Drei dieser Patienten hatten Schmerzen nach einem Schlaganfall. Die Beurteilungen nach DBS erfolgten nach 3, 6 und 12 Monaten. Drei Patienten erreichten nach 3, 6 und 12 Monaten eine langanhaltende Schmerzlinderung von mehr als 40 %.

Eine kürzlich vom Gutachter verblindete, randomisierte, kontrollierte Crossover-Studie zu DBS bei Schmerzen nach einem Schlaganfall, die auf das ventrale Striatum/vordere Glied der inneren Kapsel (VS/ALIC) abzielt, ist ein einzigartiges und bahnbrechendes Beispiel für eine kontrollierte Studie zu DBS bei chronischen Schmerzen. In dieser Studie mit 9 Patienten wurde gezeigt, dass DBS mit signifikanten Verbesserungen der Werte auf der Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, dem Beck Depression Inventory und dem McGill Affective Pain Rating Index verbunden war, obwohl das primäre Ergebnis eine Schmerzlinderung von 50 % war , wurde nicht erreicht. Es wurde kein ähnliches Studiendesign verwendet, um die Wirksamkeit traditionellerer Ziele für Schmerz-DBS zu testen, nämlich den PAG und den sensorischen Thalamus. Ziel dieses Versuchs ist es, auf der in früheren Versuchen demonstrierten Methodik aufzubauen und sie auf PAG und sensorische Thalamusstimulation anzuwenden.

Die Erklärung für die Variabilität der Ergebnisse verschiedener DBS-Studien für CPSP ist nicht klar. Es bestehen jedoch wichtige methodische Unterschiede zwischen den Studien in Bezug auf entscheidende Fragen der Patientenauswahl, der präoperativen Opioidreduktion und der Bewertung des Ergebnisses. Verblindung und Scheinstimulation kommen in Berichten über DBS bei chronischen Schmerzen im Allgemeinen nicht vor (obwohl verblindete klinische Bewertungen der Wirksamkeit durchgeführt wurden). Es ist von großer Bedeutung, eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Cross-Over-Studie für chronische Schmerzen in einer ausgewählten Untergruppe chronischer Schmerzen (d. h. chronische Schmerzen nach einem Schlaganfall) unter Verwendung herkömmlicher DBS-Ziele (d. h. PAG und sensorischer Thalamus). Es ist außerdem von entscheidender Bedeutung, dass eine sorgfältige Analyse der präoperativen Strukturbildgebung und Schmerzbeurteilung durchgeführt wird, um bei der Entwicklung von Algorithmen zu helfen, die vorhersagen können, welche Patienten wahrscheinlich positiv auf die Teststimulation reagieren, da diese Fähigkeit die operativen Ergebnisdaten erheblich verbessern und es Chirurgen ermöglichen würde, dies zu vermeiden Chirurgie bei Patienten, die wahrscheinlich keinen Nutzen davon haben.

Begründung für die EPIONE-Studie Der Zeitpunkt dieser Studie ist angesichts einer aktuellen Bewertung nicht-chirurgischer Therapien für chronische Schmerzen durch NICE angemessen, die darauf hinwies, dass viele aktuelle Behandlungen nur unzureichend wirksam sind (NICE NG193). Diese Studie könnte Beweise für die Rolle der chirurgischen Therapie bei chronischen Schmerzen liefern, die in der Vergangenheit von NICE genehmigt wurde (NICE IPG382), sich aber aufgrund fehlender Beweise nicht als kosteneffektiv erwiesen hat. Die tiefe Hirnstimulationschirurgie bietet die Möglichkeit, randomisierte, verblindete und kontrollierte Studiendesigns bereitzustellen, da die Operation nicht die Behandlung selbst ist, sondern die durch das implantierte System bereitgestellte Neurostimulation die Behandlung darstellt. Teilnehmer und Beurteiler der klinischen Wirkung können gegenüber Stimulationsparametern blind sein, und die Teilnehmer können zu unterschiedlichen Zeitpunkten in verschiedene Einstellungen randomisiert werden. Die Forscher haben versucht, diese Merkmale der Neurostimulationschirurgie zu nutzen, um qualitativ hochwertige Beweise zu generieren, die den Einsatz der DBS-Neurochirurgie bei chronischen Schmerzen unterstützen (oder widerlegen).

Patienten in der Studie werden einer MRT-Bildgebung des Gehirns zur Operationsplanung unterzogen. Die Forscher werden Struktur- und DTI-Scans der Gehirnstruktur verwenden, um festzustellen, ob bereits Gehirnveränderungen vorliegen, die vorhersagen, ob ein Patient erfolgreich oder erfolglos auf die Stimulation reagieren wird. Die Entwicklung von Algorithmen, die Bilddaten einbeziehen, um die Reaktion auf Teststimulationen vorherzusagen, wird dazu beitragen, Patienten vorab auszuwählen, die bei einem erfolgreichen Versuch in Zukunft am wahrscheinlichsten von DBS profitieren werden. Es wird auch helfen, mehr über den Wirkungsmechanismus von DBS bei Schmerzen zu verstehen.

In dieser Studie herrscht klinisches Gleichgewicht. Obwohl die Forscher in großen prospektiven Kohortenstudien gesehen haben, dass die Stimulation Schmerzen bei einem erheblichen Anteil der Patienten gut behandeln kann, wissen die Forscher nicht, ob ihre Wirksamkeit in einer randomisierten kontrollierten Studie nachgewiesen werden kann, die das erforderliche Maß an Beweisen liefert, um sie zu rechtfertigen Verwendung im National Health Service (NHS). Die Forscher sind sich auch darüber im Klaren, dass die Stimulation bei manchen Patienten unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen kann, insbesondere bei höheren Leistungseinstellungen, was dazu führen kann, dass der Behandlungseffekt unerträglich wird – einige Teilnehmer ziehen es möglicherweise vor, keine Stimulation zu erhalten. Der Zweck des Vergleichs zweier Einstellungen während der Randomisierungs-/Crossover-Phase besteht darin, zu beurteilen, ob eine geeignete Stimulation im Durchschnitt bei der Behandlung von CPSP ohne unerträgliche Nebenwirkungen wirksam ist, bevor mit der Stimulationsoptimierung fortgefahren wird. Angesichts der wirtschaftlichen Belastung durch die Krankheit werden während der gesamten Studie auch wirtschaftliche Ergebnisdaten erfasst.