Eficácia da intervenção na dor com neuromodulação de estimulação cerebral profunda (EPIONE)

O ensaio EPIONE é um ensaio cruzado, duplo-cego, randomizado e controlado. Comparando a estimulação DBS com a estimulação "Pseudo-ON" em participantes que apresentam dor central pós-AVC refratária à melhor terapia médica/não médica. Todos os participantes terão o dispositivo ligado (com diferentes parâmetros de estimulação dependendo da fase) durante o ensaio. Cegamento refere-se ao conhecimento dos parâmetros de estimulação. Após os períodos cruzados randomizados, a estimulação é ainda mais aprimorada (refinada) por um período adicional de 6 meses, denominado período de “otimização”. Isso pode incluir o uso de recursos circadianos e de detecção de movimento do dispositivo Picostim DyNeuMo-1, por exemplo, para aumentar a estimulação durante o sono ou movimento, conforme apropriado aos sintomas do indivíduo.

Evidências existentes sobre a eficácia da ECP para dor crônica pós-AVC:

Os ensaios modernos de eficácia de DBS geralmente incluem um projeto simples ou duplo-cego com estimulação simulada ou fase cruzada. Critérios rigorosos de apuração de casos também são normalmente usados. Ao contrário destes ensaios modernos, a maioria dos ensaios de ECP para dor são séries de casos ou relatos de casos não controlados, com critérios de recrutamento não padronizados e heterogeneidade considerável entre os casos, daí a necessidade de ensaios de ECP para dor que cumpram os padrões científicos atuais.

Vários estudos abertos demonstraram eficácia moderada da DBS para dor crônica, incluindo CPSP. Uma meta-análise publicada em 2005 descreveu os resultados de 424 casos agrupados de 6 estudos. Os locais de estimulação incluíram a substância cinzenta periaquedutal/periventricular (PAG/PVG), o tálamo sensorial e a cápsula interna (CI). Os autores observaram que as técnicas utilizadas para avaliar a intensidade da dor eram muito heterogêneas para serem comparadas entre os estudos. A meta-análise mostrou que a estimulação experimental foi bem-sucedida em 50% dos pacientes com dor central (ou seja, CPSP), e nos pacientes com estimulação experimental bem-sucedida que passaram para a implantação, 58% relataram alívio contínuo da dor. Assim, de acordo com esta meta-análise, a percentagem global de pacientes com CPSP que beneficiaram de ECP foi de 31%, mas a proporção que recebeu benefício foi muito maior naqueles com uma resposta positiva à estimulação do teste (58%). Esta meta-análise destaca a importância de ser capaz de pré-selecionar os pacientes com maior probabilidade de ter estimulação experimental bem-sucedida, que os investigadores esperam abordar no presente ensaio.

Um estudo subsequente relatou os resultados de uma série de 56 pacientes que receberam ECP para dor crônica, dos quais 11 tiveram dor central pós-AVC. Apenas 2/11 tiveram estimulação de teste bem-sucedida, mas os dois que tiveram DBS implantado relataram alívio contínuo da dor. Outro estudo aberto de centro único relatou melhorias precoces em 69,6% dos pacientes com dor crônica pós-AVC submetidos a ECP, e dos pacientes que mantiveram seus estimuladores de ECP em 1 ano, houve uma melhora significativa na pontuação VAS de dor (p < 0,001) . Uma série de casos de 4 pacientes com dor talâmica hemicorporal intratável e farmacologicamente resistente com duração de pelo menos 2 anos. Três desses pacientes apresentaram dor pós-AVC. As avaliações pós-DBS foram aos 3,6 e 12 meses. Três pacientes obtiveram alívio da dor duradouro de mais de 40% aos 3, 6 e 12 meses.

Um recente ensaio cruzado randomizado, cego e avaliador de DBS para dor pós-AVC, visando o corpo estriado ventral/membro anterior da cápsula interna (VS/ALIC) é um exemplo único e pioneiro de um ensaio controlado de DBS para dor crônica. Neste estudo com 9 pacientes, foi demonstrado que a ECP estava associada a melhorias significativas nas pontuações da Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg, do Inventário de Depressão de Beck e do Índice de Avaliação de Dor Afetiva McGill, embora o resultado primário de 50% de alívio da dor , não foi alcançado. Nenhum desenho de ensaio semelhante foi empregado para testar a eficácia de alvos mais tradicionais para dor DBS - ou seja, o PAG e o tálamo sensorial. O objetivo deste ensaio é desenvolver a metodologia demonstrada em ensaios anteriores, aplicando-a ao PAG e à estimulação sensorial do tálamo.

A explicação para a variabilidade nos resultados de diferentes ensaios de DBS para CPSP não é clara. No entanto, existem diferenças metodológicas importantes entre os estudos sobre questões cruciais de seleção de pacientes, redução pré-operatória de opioides e avaliação de resultados. O cegamento e a estimulação simulada geralmente estão ausentes dos relatos de DBS para dor crônica (embora tenham sido realizadas avaliações clínicas cegas de eficácia). É de grande importância realizar um estudo prospectivo, randomizado e cruzado, controlado para dor crônica em um subgrupo selecionado de dor crônica (ou seja, dor crônica pós-AVC) usando alvos DBS tradicionais (ou seja, PAG e tálamo sensorial). Também é crucial que sejam realizadas análises cuidadosas de imagens estruturais pré-operatórias e avaliações da dor para ajudar a desenvolver algoritmos que possam prever quais pacientes têm probabilidade de ter respostas positivas à estimulação do teste, pois essa capacidade melhoraria muito os dados dos resultados operatórios e permitiria aos cirurgiões evitar cirurgia em pacientes com pouca probabilidade de se beneficiar.

Justificativa para o estudo EPIONE O momento deste estudo é adequado, dada uma avaliação recente de terapias não cirúrgicas para dor crônica feita pelo NICE, que indicou que muitos tratamentos atuais são pouco eficazes (NICE NG193). Este estudo pode oferecer evidências do papel da terapia cirúrgica na dor crônica, que foi historicamente aprovada pelo NICE (NICE IPG382), mas não foi considerada custo-efetiva, devido à falta de evidências. A cirurgia de estimulação cerebral profunda oferece uma oportunidade de fornecer desenhos de ensaios randomizados, cegos e controlados, uma vez que a cirurgia não é o tratamento em si, mas sim a neuroestimulação fornecida pelo sistema implantado é o tratamento. Os participantes e avaliadores do efeito clínico podem não ter conhecimento dos parâmetros de estimulação e os participantes podem ser randomizados para diferentes configurações em diferentes momentos. Os investigadores procuraram usar esses recursos da cirurgia de neuroestimulação para gerar evidências de alta qualidade para apoiar (ou refutar) o uso da neurocirurgia DBS para dor crônica.

Os pacientes no estudo serão submetidos a imagens de ressonância magnética do cérebro realizadas para planejamento cirúrgico. Os investigadores usarão varreduras estruturais e DTI da estrutura cerebral para determinar se há alguma alteração cerebral pré-existente que preveja se um paciente terá uma resposta bem ou malsucedida à estimulação. O desenvolvimento de algoritmos que incorporem dados de imagem para prever a resposta à estimulação do teste ajudará a pré-selecionar os pacientes com maior probabilidade de se beneficiarem da ECP no futuro, se o estudo for bem-sucedido. Também ajudará a entender mais sobre o mecanismo de ação do DBS para a dor.

Há equilíbrio clínico neste ensaio. Embora os investigadores tenham observado em grandes estudos de coorte prospectivos que a estimulação pode tratar bem a dor numa proporção significativa de pacientes, os investigadores não sabem se a sua eficácia pode ser demonstrada num ensaio clínico randomizado, que fornece o nível de evidência necessário para justificar a sua eficácia. utilização no Serviço Nacional de Saúde (SNS). Os investigadores também estão cientes de que a estimulação pode causar efeitos colaterais indesejados em alguns pacientes, especialmente em configurações de potência mais altas, o que pode tornar qualquer efeito do tratamento intolerável - alguns participantes podem preferir não receber estimulação. O objetivo de comparar duas configurações durante a fase de randomização/cruzamento é avaliar se a estimulação apropriada é, em média, eficaz no tratamento da CPSP sem efeitos colaterais intoleráveis ​​antes de avançar para a otimização da estimulação. Dado o peso económico da doença, os dados dos resultados económicos também serão recolhidos ao longo do ensaio.