Eficacia de la intervención del dolor con neuromodulación de estimulación cerebral profunda (EPIONE)

El ensayo EPIONE es un ensayo cruzado, controlado, aleatorio, doble ciego. Comparación de la estimulación DBS con la estimulación "Pseudo-ON" en participantes que tienen dolor central posterior al accidente cerebrovascular refractario a la mejor terapia médica o no médica. Todos los participantes tendrán el dispositivo encendido (con diferentes parámetros de estimulación según la fase) durante la prueba. El cegamiento se refiere al conocimiento de los parámetros de estimulación. Después de los períodos cruzados aleatorios, la estimulación se perfecciona (refina) aún más durante un período adicional de 6 meses, denominado período de "optimización". Esto puede incluir el uso de funciones circadianas y de detección de movimiento del dispositivo Picostim DyNeuMo-1, por ejemplo, para aumentar la estimulación durante el sueño o el movimiento según sea apropiado para los síntomas del individuo.

Evidencia existente sobre la eficacia de la estimulación cerebral profunda para el dolor crónico posterior a un accidente cerebrovascular:

Los ensayos modernos de eficacia de la estimulación cerebral profunda a menudo incluyen un diseño simple o doble ciego con una estimulación simulada o una fase cruzada. También se suelen utilizar criterios estrictos de verificación de casos. A diferencia de estos ensayos modernos, la mayoría de los ensayos de ECP del dolor son series de casos o informes de casos no controlados, con criterios de reclutamiento no estandarizados y una heterogeneidad considerable entre los casos, de ahí la necesidad de ensayos de ECP para el dolor que cumplan con los estándares científicos actuales.

Varios estudios abiertos han demostrado una eficacia moderada de la estimulación cerebral profunda para el dolor crónico, incluido el CPSP. Un metanálisis publicado en 2005 describió los resultados de 424 casos agrupados de 6 estudios. Los sitios de estimulación incluyeron la sustancia gris periacueductal/periventricular (PAG/PVG), el tálamo sensorial y la cápsula interna (IC). Los autores observaron que las técnicas utilizadas para evaluar la gravedad del dolor eran demasiado heterogéneas para compararlas entre los estudios. El metanálisis mostró que la estimulación de prueba tuvo éxito en el 50% de los pacientes con dolor central (es decir, CPSP), y en los pacientes con estimulación de prueba exitosa que pasaron a la implantación, el 58% informó un alivio continuo del dolor. Así, según este metanálisis, el porcentaje general de pacientes con CPSP que se beneficiaron de la estimulación cerebral profunda fue del 31 %, pero la proporción que recibió beneficios fue mucho mayor en aquellos con una respuesta positiva a la estimulación de la prueba (58 %). Este metanálisis destaca la importancia de poder preseleccionar a los pacientes con mayor probabilidad de tener una estimulación exitosa en el ensayo, algo que los investigadores esperan abordar en el presente ensayo.

Un ensayo posterior informó los resultados de una serie de 56 pacientes que recibieron ECP por dolor crónico, de los cuales 11 tenían dolor central posterior a un accidente cerebrovascular. Sólo 2/11 tuvieron una prueba de estimulación exitosa, pero los dos a los que se les implantó DBS informaron un alivio continuo del dolor. Otro ensayo abierto de un solo centro informó mejoras tempranas en el 69,6 % de los pacientes con dolor crónico posterior a un accidente cerebrovascular que se sometieron a estimulación cerebral profunda y, en los pacientes que mantuvieron sus estimuladores de estimulación cerebral profunda al año, hubo una mejora significativa en la puntuación EVA del dolor (p < 0,001). . Una serie de casos de 4 pacientes con dolor hemi-talámico farmacológicamente resistente intratable que duró al menos 2 años. Tres de estos pacientes tuvieron dolor post-ictus. Las evaluaciones posteriores a la DBS fueron a los 3, 6 y 12 meses. Tres pacientes lograron un alivio del dolor duradero de más del 40% a los 3, 6 y 12 meses.

Un reciente ensayo cruzado, controlado, aleatorizado y cegado por el evaluador de DBS para el dolor posterior a un accidente cerebrovascular, dirigido al cuerpo estriado ventral/extremidad anterior de la cápsula interna (VS/ALIC) es un ejemplo único y pionero de un ensayo controlado de DBS para el dolor crónico. En este ensayo de 9 pacientes, se demostró que la estimulación cerebral profunda se asoció con mejoras significativas en las puntuaciones de la Escala de calificación de depresión de Montgomery-Asberg, el Inventario de depresión de Beck y el índice de calificación del dolor afectivo de McGill, aunque el resultado primario de & 50% de alivio del dolor , no se logró. No se ha empleado ningún diseño de ensayo similar para probar la eficacia de objetivos más tradicionales para la ECP del dolor, es decir, el PAG y el tálamo sensorial. El objetivo de este ensayo es aprovechar la metodología demostrada en ensayos anteriores, aplicándola a PAG y estimulación sensorial del tálamo.

La explicación de la variabilidad en los resultados de diferentes ensayos de ECP para CPSP no está clara. Sin embargo, existen importantes diferencias metodológicas entre los estudios sobre cuestiones cruciales de la selección de pacientes, la reducción preoperatoria de opioides y la evaluación del resultado. El cegamiento y la estimulación simulada generalmente no aparecen en los informes de estimulación cerebral profunda para el dolor crónico (aunque se han llevado a cabo evaluaciones clínicas ciegas de la eficacia). Es de gran importancia realizar un ensayo cruzado, controlado, aleatorio y prospectivo para el dolor crónico en un subgrupo seleccionado de dolor crónico (es decir, dolor crónico posterior a un accidente cerebrovascular) utilizando objetivos tradicionales de DBS (es decir, PAG y tálamo sensorial). También es crucial que se realice un análisis cuidadoso de las imágenes estructurales preoperatorias y de las evaluaciones del dolor para ayudar a desarrollar algoritmos que puedan predecir qué pacientes tienen probabilidades de tener respuestas positivas a la estimulación de la prueba, ya que esta capacidad mejoraría en gran medida los datos de los resultados operativos y permitiría a los cirujanos evitar cirugía en pacientes con pocas probabilidades de beneficiarse.

Justificación del ensayo EPIONE El momento de este ensayo es adecuado dada una evaluación reciente de terapias no quirúrgicas para el dolor crónico realizada por NICE que indicó que muchos tratamientos actuales son poco efectivos (NICE NG193). Este ensayo puede ofrecer evidencia del papel de la terapia quirúrgica en el dolor crónico que ha sido aprobada históricamente por NICE (NICE IPG382) pero que no ha resultado rentable debido a la falta de evidencia. La cirugía de estimulación cerebral profunda ofrece la oportunidad de proporcionar diseños de ensayos aleatorios, ciegos y controlados, ya que la cirugía no es el tratamiento en sí, sino la neuroestimulación proporcionada por el sistema implantado. Los participantes y evaluadores del efecto clínico pueden estar cegados a los parámetros de estimulación, y los participantes pueden ser asignados al azar a diferentes entornos en diferentes momentos. Los investigadores han buscado utilizar estas características de la cirugía de neuroestimulación para generar evidencia de alta calidad para apoyar (o refutar) el uso de la neurocirugía ECP para el dolor crónico.

Los pacientes del ensayo se someterán a imágenes cerebrales por resonancia magnética para la planificación quirúrgica. Los investigadores utilizarán exploraciones estructurales y DTI de la estructura del cerebro para determinar si existen cambios cerebrales preexistentes que predicen si un paciente tendrá una respuesta exitosa o no a la estimulación. El desarrollo de algoritmos que incorporen datos de imágenes para predecir la respuesta a la estimulación de la prueba ayudará a preseleccionar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de la estimulación cerebral profunda en el futuro si el ensayo tiene éxito. También ayudará a comprender más sobre el mecanismo de acción de la estimulación cerebral profunda para el dolor.

Hay equilibrio clínico en este ensayo. Aunque los investigadores han observado en grandes estudios de cohortes prospectivos que la estimulación puede tratar bien el dolor en una proporción significativa de pacientes, no saben si su eficacia puede demostrarse en un ensayo controlado aleatorio, que proporcione el nivel de evidencia necesario para justificar su eficacia. uso en el Servicio Nacional de Salud (NHS). Los investigadores también son conscientes de que la estimulación puede causar efectos secundarios no deseados en algunos pacientes, especialmente en entornos de potencia más altos, lo que podría hacer que cualquier efecto del tratamiento sea intolerable; algunos participantes pueden preferir no recibir estimulación. El propósito de comparar dos entornos durante la fase de aleatorización/cruzado es evaluar si la estimulación adecuada es eficaz en promedio para tratar el CPSP sin efectos secundarios intolerables antes de avanzar a la optimización de la estimulación. Dada la carga económica de la enfermedad, los datos de los resultados económicos también se recopilarán durante todo el ensayo.