肝损伤对 Balcinrenone 药代动力学、安全性和耐受性影响的研究

纳入标准：

- 签署知情同意书时，参与者必须年满 18 岁至 79 岁（含）。

对于肝功能不全的参与者：

• 参与者必须被诊断为慢性（≥ 6 个月）和稳定肝损伤 Child Pugh A 级或 B 级（例如，在研究筛选前 30 天内，肝病状态的体征、症状或实验室参数没有临床显着变化，如由研究者在筛选和第-1天确定）。
• 必须提供确认参与者肝功能损害的证明文件；不接受参与者的自我报告；参与者在筛选时必须被研究者分类为 CP A 级或 B 级。
• 参与者必须稳定地使用伴随药物和/或治疗方案（定义为在筛选前 2 周内没有开始新的治疗/药物或改变伴随药物的剂量或频率）。 研究者可以酌情接受剂量的微小改变。

对于肝功能正常的参与者：

• 参与者必须身体健康，没有临床上显着的病史、体格检查、实验室资料、生命体征或 12 导联心电图（由研究者在筛选和第 -1 天确定）。
• 体重≥50公斤；筛查时测量的 BMI 在 18.0 至 42.0 kg/m2（含）范围内。
• 性别：男、女。
• 女性不得处于哺乳期，并且在筛选时和第 -1 天不得出现阳性妊娠测试。
• 有生育能力的女性（定义为既没有永久绝育[子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术]也没有绝经后的女性参与者）必须使用高效的避孕方法（如下所述）。
• 高效避孕方法的定义是，如果坚持正确使用，每年失败率低于 1%。 与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄妇女必须同意从入组到研究期间直至研究干预后至少 4 周，使用一种高效的节育方法（如下定义）。
• 高效的避孕方法包括：性禁欲（定期禁欲[例如，日历、排卵、症状热、排卵后方法]、声明在接触 IMP 期间禁欲和戒断[性交中断]、仅使用杀精子剂和哺乳期避孕）闭经方法不是可接受的避孕方法）、伴侣结扎输精管、双侧输卵管阻塞、与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕（口服、阴道内、经皮）、与抑制相关的纯孕激素激素避孕排卵（口服、注射、植入）、宫内节育器、宫内激素释放系统。
• 具有非生育能力的女性（定义为接受永久性绝育手术[子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术]或绝经后的女性参与者）。
• 如果女性在计划的研究干预日期之前已经闭经 12 个月且没有其他医疗原因，则将被视为绝经后。 以下特定年龄要求适用：
• <55岁的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经12个月或更长时间并且FSH水平在绝经后范围内，则被视为绝经后。
• ≥ 55 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，将被视为绝经后。
• 根据 FSH 水平确定肝损伤参与者的绝经后状态可能由研究者自行决定。
• 能够签署附录 A 中所述的知情同意书，其中包括遵守 ICF 和本协议中列出的要求和限制。
• 在任何强制性的研究特定程序、采样和分析之前，提供已签名并注明日期的书面 ICF。

排除标准：

• 参与者的 eGFR < 60 mL/分钟/1.73 m2 由 CKD-EPI 计算得出。
• 严重过敏/超敏反应史或持续的临床重要过敏/超敏反应史（由研究者在筛选或第-1天判断），或对与巴肉烯酮具有相似化学结构或类别的药物有超敏反应史。
• 长 QT 综合征病史或筛选时或第 -1 天 12 导联心电图出现任何临床显着异常（经研究者判断），包括但不限于以下任何情况：
• 任何明显的心律失常。
• 传导异常（例如，Wolff Parkinson White 综合征、二度房室传导阻滞；由研究者自行决定）。
• 对于肝功能正常的参与者，QTcF 延长 > 450 毫秒；对于轻度或中度肝功能不全的参与者，> 480 毫秒。
• 具有临床意义的 PR (PQ) 间期缩短（< 120 ms）或延长（> 240 ms）；间歇性二度或三度房室传导阻滞，或房室分离。
• 完全束支传导阻滞和/或 QRS 持续时间 > 120 毫秒。
• 在筛查或第 -1 天出现以下任何迹象或确认感染了 COVID-19：
• 参与者在筛选前 2 周内、筛选时或第 -1 天的 SARS-CoV-2 检测结果呈阳性。
• 筛查前 2 周内或第 -1 天内出现与 COVID-19 一致的临床体征和症状（例如发烧、干咳、呼吸困难、喉咙痛、疲劳）。
• 筛查时 HIV 检测呈阳性。
• 乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎核心抗体或丙型肝炎病毒筛查结果呈阳性。 如果后续乙型肝炎病毒 DNA 检测或后续丙型肝炎病毒 RNA 检测呈阴性，则乙型肝炎核心抗体阳性或丙型肝炎结果阳性的肝功能受损的参与者可能会被纳入。
• 研究者认为有临床意义的甲状腺疾病的病史或存在。 筛选时具有临床意义的 TSH 水平超出正常范围的参与者将不会被纳入。 不排除接受稳定甲状腺替代治疗的参与者。
• 研究者认为有临床意义或不稳定的医疗或精神状况或疾病的病史或存在。
• 参与者在筛选访视时或第-1天或在研究进行期间预计在精神上或法律上无行为能力或有严重的情绪问题。
• 研究干预前 30 天内有任何重大外科手术史。
• 研究者认为可能影响巴肉雷诺吸收和/或排泄的任何临床或手术显着病症，包括胃限制和减肥手术（例如胃绕道手术）。 允许进行简单的阑尾切除术和疝气修复术。 研究者自行决定是否允许进行不复杂的胆囊切除术。
• 研究者判断，如果参与者有任何正在进行或最近（即筛选期间）的轻微医疗投诉，可能会干扰研究数据的解释，或者如果他们被认为不太可能遵守研究，则他们不应参加研究程序、限制和要求。
• 在研究干预前 2 周内使用任何被定义为禁用药物的药物（参见附录 E），如果药物半衰期较长，则使用时间更长。
• 研究干预前 10 小时和研究干预后 10 小时内无法克制以下物质： 磷酸盐结合剂（例如氢氧化铝和碳酸钙）。

酸还原剂（例如雷尼替丁/尼扎替丁或质子泵抑制剂）。 考来烯胺/考来替泊。 MRA 药物（例如螺内酯、依普利酮、finerenone）。

• 在本研究的研究干预后 30 天内接受了另一种新的化学实体（定义为尚未批准上市的化合物），或者，如果已知，从先前研究的最后一次剂量到本研究的研究干预的 5 个半衰期，以最长者为准。
• 之前参与本研究的情况。 注：不排除参与者同意并经过筛选，但未在本研究或之前的 I 期研究中接受研究干预。
• 参与者每天吸超过 10 支香烟（即 1/2 包）或同等物品（例如电子烟、烟斗、雪茄、咀嚼烟草、尼古丁贴片、尼古丁口香糖）并且无法遵守尼古丁限制（第 1 节） 5.3.2) 研究期间。
• 在筛查或第-1天对滥用药物进行阳性筛查（除非参与者患有肝功能损害并且阳性筛查是由于医生开出的药物所致）和/或酒精测试。
• 在第-1天之前的2个月内收到血液制品，在第-1天之前的1个月内捐赠血浆或血小板，或者在第-1天之前的3个月内任何献血/失血> 500 mL。
• 任何阿斯利康或临床单位员工或其近亲的参与。
• 弱势参与者，例如，被拘留、受监护、托管或被政府或司法命令送往某个机构的受保护成年人。
• 如果参与者不太可能遵守研究程序、限制和要求，研究者判断参与者不应参加研究。

如果符合以下任何标准，则肝功能不全的参与者将被排除在研究之外：

• 第-1天前3个月内进行食管束带术，或第-1天前6个月内需要治疗胃肠道出血。
• 腹水需要每隔 4 周或更短时间进行腹腔穿刺术和白蛋白输注。
• 筛查前 30 天内有腹腔穿刺史。
• 肝功能波动或迅速恶化，如筛选期内肝功能损害的临床和/或实验室体征剧烈变化或恶化所表明的。
• 研究者认为，任何其他严重或不受控制的全身性疾病（例如，目前不稳定或失代偿的肾脏、心血管或呼吸系统疾病）的证据或实验室发现使参与者参与研究不安全。
• 存在由感染或药物毒性引起的肝细胞癌或急性肝病。
• 非肝脏疾病引起的肝功能损害（例如右心衰）。
• 胆道梗阻或其他与实质疾病和/或肝脏疾病无关的肝损伤原因。
• 筛选时或第-1天出现临床相关肝性脑病（2级或以上）。
• 在第-1 天之前的 3 个月内需要新的肝性脑病药物治疗。
• 血小板计数 < 35 × 109/L 和/或中性粒细胞计数 < 1.2 × 109/L 和/或血红蛋白 < 85 g/L。
• 当前功能正常的器官移植或预计在筛选后 2 个月内或第 -1 天内接受器官移植。
• 参与者曾接受过门体分流术（包括经颈静脉肝内门体分流术）。
• 筛查前 1 年内有药物滥用史。
• 筛查前 3 个月内有酗酒史和/或男性每周饮酒量 > 21 单位，女性每周饮酒量 > 14 单位。 一单位酒精相当于 12 盎司（360 毫升）啤酒、1½ 盎司（45 毫升）烈酒或 5 盎司（150 毫升）葡萄酒。
• 筛选时或第-1天仰卧位收缩压> 160或< 90 mmHg，舒张压> 95或< 40 mmHg。 允许重复一次。
• 筛选时或第-1 天仰卧位脉搏< 50 bpm 或> 99 bpm。 允许重复一次。
• 在筛选或第-1天需要治疗的心脏缓慢性心律失常或快速性心律失常（不排除心室率最佳控制的心房颤动/扑动）。
• 筛查时或第-1天出现出血风险增加的血液恶液质，包括特发性血小板减少性紫癜和血栓性血小板减少性紫癜，或出血风险增加的症状（频繁牙龈出血或鼻出血）。
• 筛查时血红蛋白 A1c ≥ 9% 证明有不稳定型糖尿病史。

如果符合以下任何标准，则肝功能正常的参与者将被排除在研究之外：

• 任何临床上重要的疾病或病症的病史，研究者认为，这些疾病或病症可能会因参与研究而使参与者面临风险，或影响结果或参与者参与研究的能力。
• 胃肠道、肝脏或肾脏疾病或任何其他已知会干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的疾病史或存在。
• 给药后 4 周内发生任何临床重要疾病、内科/外科手术或创伤。

• 筛选时或第 -1 天出现以下偏差的任何实验室值

  （允许 1 次确认重复）：

• ALT 和/或 AST > 1.2 × ULN。
• 白细胞计数和/或血小板计数<正常下限；女性血红蛋白 < 11.0 g/dL，男性血红蛋白 < 12.0 g/dL。
• 活化部分凝血酶时间和凝血酶原时间（或 INR）> 1.2 × ULN。
• 胆红素 > 1.5 × ULN（或已知的吉尔伯特综合征）。
• 筛选前 2 周内至研究干预之前，任何当前药物的变化（开始用药、剂量变化或停止）可能会影响研究读数（由研究者判断）。 该标准不适用于偶尔使用的处方药物。
• 有肝病史或存在肝病或其他已知形式的已知慢性肝病的证据，例如酒精性肝病、乙型肝炎、丙型肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性肝硬化、自身免疫性肝炎、威尔逊病、铁超载、α-1 -抗胰蛋白酶缺乏、药物性肝损伤、已知或疑似肝细胞癌。
• 筛查前 2 年内有药物滥用史。
• 筛查前 2 年内有酗酒史和/或男性每周饮酒量 > 21 单位，女性每周饮酒量 > 14 单位。 一单位酒精相当于 12 盎司（360 毫升）啤酒、1½ 盎司（45 毫升）烈酒或 5 盎司（150 毫升）葡萄酒。
• 筛选时或第-1天仰卧位收缩压 > 150 或 < 90 mmHg，舒张压 > 95 或 < 50 mmHg。 允许重复一次。
• 筛选时或第-1 天仰卧位脉搏< 45 bpm 或> 100 bpm。 允许重复一次。