Estudio para investigar el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética, la seguridad y la tolerabilidad de la balcinrenona

Criterios de inclusión:

- El participante debe tener entre 18 y 79 años, inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.

Para participantes con insuficiencia hepática:

• El participante debe tener un diagnóstico de insuficiencia hepática crónica (≥ 6 meses) y estable Child Pugh Clase A o B (p. ej., ningún cambio clínicamente significativo en los signos, síntomas o parámetros de laboratorio del estado de la enfermedad hepática dentro de los 30 días anteriores a la selección del estudio, como determinado por el investigador en la selección y el día -1).
• Deben estar disponibles documentos de respaldo que confirmen la insuficiencia hepática del participante; el autoinforme del participante no es aceptable; El investigador debe clasificar al participante como CP Clase A o B en el momento de la selección.
• Los participantes deben estar estables con un medicamento y/o régimen de tratamiento concomitante (definido como no comenzar un nuevo tratamiento/medicamento(s) o un cambio en la dosis o frecuencia del(los) medicamento(s) concomitante(s) dentro de las 2 semanas previas a la selección). Se pueden aceptar cambios menores en la dosis a discreción del investigador.

Para participantes con función hepática normal:

• El participante debe estar médicamente sano sin antecedentes médicos clínicamente significativos, examen físico, perfiles de laboratorio, signos vitales o ECG de 12 derivaciones, según lo considere el investigador en la selección y el día -1.
• Peso corporal ≥ 50 kg; IMC dentro del rango de 18,0 a 42,0 kg/m2 (inclusive) medido en el momento de la selección.
• Sexo: masculino y femenino.
• Las hembras no deben estar amamantando y no deben tener una prueba de embarazo positiva en la selección ni en el día -1.
• Las mujeres en edad fértil (definidas como participantes femeninas que no están esterilizadas permanentemente [histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral] ni posmenopáusicas) deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (descrito a continuación).
• Un método anticonceptivo altamente eficaz se define como aquel que puede lograr una tasa de fracaso de menos del 1% anual cuando se usa de manera constante y correcta. Las mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz, como se define a continuación, desde la inscripción durante todo el estudio y hasta al menos 4 semanas después de la intervención del estudio.
• Los métodos anticonceptivos altamente eficaces incluyen: abstinencia sexual (abstinencia periódica [por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación], declaración de abstinencia durante la exposición al IMP y abstinencia [coitus interrumpus], espermicidas únicamente y lactancia método anticonceptivo aceptable para la amenorrea), una pareja vasectomizada, oclusión tubárica bilateral, anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógenos y progestágenos) asociados con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmico), anticonceptivos hormonales solo con progestágenos asociados con la inhibición de ovulación (oral, inyectable, implantable), dispositivo intrauterino, sistema liberador de hormonas intrauterino.
• Mujeres en edad fértil (definidas como participantes femeninas que están esterilizadas quirúrgicamente de forma permanente [histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral] o posmenopáusicas).
• Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses antes de la fecha planificada de intervención del estudio sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos por edad:
• Las mujeres < 55 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de suspender el tratamiento hormonal exógeno y los niveles de FSH se encuentran en el rango posmenopáusico.
• Las mujeres ≥ 55 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de suspender todo tratamiento hormonal exógeno.
• El estado posmenopáusico de las participantes con insuficiencia hepática según los niveles de FSH puede quedar a discreción del investigador.
• Capaz de dar un consentimiento informado firmado como se describe en el Apéndice A, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en la ICF y en este protocolo.
• Entrega de un ICF escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis obligatorios específicos del estudio.

Criterio de exclusión:

• El participante tiene eGFR <60 ml/minuto/1,73 m2 calculado por CKD-EPI.
• Antecedentes de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad clínicamente importante en curso, según lo juzgue el investigador en la selección o el día -1, o antecedentes de hipersensibilidad a medicamentos con una estructura química o clase similar a la balcinrenona.
• Antecedentes de síndrome de QT largo o cualquier anomalía clínicamente significativa en el ECG de 12 derivaciones en el momento de la selección o el día -1, según lo juzgue el investigador, incluidos, entre otros, cualquiera de los siguientes:
• Cualquier arritmia significativa.
• Anomalías de la conducción (p. ej., síndrome de Wolff Parkinson White, bloqueo AV de segundo grado; a criterio del investigador).
• QTcF prolongado > 450 ms para participantes con función hepática normal; > 480 ms para participantes con insuficiencia hepática leve o moderada.
• Acortamiento clínicamente significativo del intervalo PR (PQ) (< 120 ms) o prolongación (> 240 ms); bloqueo AV intermitente de segundo o tercer grado, o disociación AV.
• Bloqueo completo de rama y/o duración de QRS > 120 ms.
• Cualquiera de los siguientes signos o confirmación de infección por COVID-19 en el momento de la selección o el día -1:
• El participante tiene un resultado positivo en la prueba de SARS-CoV-2 dentro de las 2 semanas anteriores a la selección, en la selección o el día -1.
• Signos y síntomas clínicos compatibles con COVID-19 (p. ej., fiebre, tos seca, disnea, dolor de garganta, fatiga) dentro de las 2 semanas anteriores a la evaluación o el día -1.
• Prueba positiva para VIH en el cribado.
• Resultados positivos en la detección del antígeno de superficie de la hepatitis B, del anticuerpo central de la hepatitis B o del virus de la hepatitis C. Los participantes con insuficiencia hepática con anticuerpos totales positivos contra el núcleo de la hepatitis B o un resultado positivo de la hepatitis C pueden incluirse si una prueba de ADN del virus de la hepatitis B de seguimiento o una prueba de ARN del virus de la hepatitis C de seguimiento es negativa.
• Historia o presencia de enfermedad tiroidea clínicamente significativa, a juicio del investigador. No se inscribirán participantes con niveles de TSH clínicamente significativos fuera de los límites normales en el momento de la selección. No se excluyen los participantes que reciben terapia de reemplazo tiroideo estable.
• Historia o presencia de condición o enfermedad médica o psiquiátrica clínicamente significativa o inestable en opinión del investigador.
• El participante está mental o legalmente incapacitado o tiene problemas emocionales importantes en el momento de la visita de selección o el Día -1 o se espera durante la realización del estudio.
• Historial de cualquier procedimiento quirúrgico importante dentro de los 30 días anteriores a la intervención del estudio.
• Cualquier condición clínica o quirúrgicamente significativa que pueda afectar la absorción y/o excreción de balcinrenona en opinión del investigador, incluidas restricciones gástricas y cirugía bariátrica (p. ej., bypass gástrico). Se permitirá la apendicectomía y la reparación de hernia sin complicaciones. Se permite la colecistectomía sin complicaciones a discreción del investigador.
• Juicio del investigador de que el participante no debe participar en el estudio si tiene alguna queja médica menor en curso o reciente (es decir, durante el período de selección) que pueda interferir con la interpretación de los datos del estudio o si se considera que es poco probable que cumpla con el estudio. procedimientos, restricciones y requisitos.
• Uso de cualquier medicamento definido como medicamento prohibido (consulte el Apéndice E) dentro de las 2 semanas anteriores a la intervención del estudio o más si el medicamento tiene una vida media larga.
• No poder abstenerse de lo siguiente durante 10 horas antes y 10 horas después de la intervención del estudio: Quelantes de fosfato (p. ej., hidróxido de aluminio y carbonato de calcio).

Agentes reductores de ácido (p. ej., ranitidina/nizatidina o inhibidores de la bomba de protones). Colestiramina/coletipol. Agentes ARM (p. ej., espironolactona, eplerenona, finerenona).

• Ha recibido otra entidad química nueva (definida como un compuesto que no ha sido aprobado para su comercialización) dentro de los 30 días posteriores a la intervención del estudio en este estudio o, si se conoce, 5 vidas medias desde la última dosis en el estudio anterior para estudiar la intervención en este estudio. , el que sea más largo.
• Inscripción previa en el presente estudio. Nota: los participantes que dieron su consentimiento y fueron evaluados, pero que no recibieron la intervención del estudio en este estudio o en un estudio de Fase I anterior, no están excluidos.
• El participante fuma más de 10 cigarrillos (es decir, 1/2 paquete) por día o equivalente (p. ej., cigarrillo electrónico, pipa, cigarro, tabaco de mascar, parche de nicotina, chicle de nicotina) y no puede cumplir con las restricciones de nicotina (Sección 5.3.2) durante el estudio.
• Prueba de detección positiva de drogas de abuso (a menos que el participante tenga insuficiencia hepática y la prueba positiva se deba a medicamentos recetados por el médico) y/o prueba de alcohol en la prueba de detección o el día -1.
• Recepción de productos sanguíneos dentro de los 2 meses anteriores al Día -1, donación de plasma o plaquetas dentro de 1 mes antes del Día -1, o cualquier donación de sangre/pérdida de sangre> 500 ml dentro de los 3 meses anteriores al Día -1.
• Implicación de cualquier empleado de AstraZeneca o de la unidad clínica o sus familiares cercanos.
• Participantes vulnerables, por ejemplo, detenidos, adultos protegidos bajo tutela, tutela o internados en una institución por orden gubernamental o jurídica.
• Juicio del investigador de que el participante no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.

Los participantes con insuficiencia hepática quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

• Banda esofágica dentro de los 3 meses anteriores al día -1 o tratamiento requerido para hemorragia gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores al día -1.
• Ascitis que requiere paracentesis e infusión de albúmina a intervalos de 4 semanas o menos.
• Historial de paracentesis dentro de los 30 días anteriores a la evaluación.
• Función hepática fluctuante o en rápido deterioro, como lo indica una fuerte variación o empeoramiento de los signos clínicos y/o de laboratorio de insuficiencia hepática dentro del período de selección.
• En opinión del investigador, cualquier evidencia de enfermedad sistémica adicional grave o no controlada (p. ej., enfermedad renal, cardiovascular o respiratoria actualmente inestable o descompensada) o hallazgo de laboratorio que haga que no sea seguro para el participante participar en el estudio.
• Presencia de un carcinoma hepatocelular o enfermedad hepática aguda causada por una infección o toxicidad de un fármaco.
• Insuficiencia hepática debido a una enfermedad no hepática (p. ej., insuficiencia cardíaca derecha).
• Obstrucción biliar u otras causas de insuficiencia hepática no relacionadas con trastorno parenquimatoso y/o enfermedad del hígado.
• Encefalopatía hepática clínicamente relevante (Grado 2 o más) en el momento de la selección o el día -1.
• Ha requerido nueva medicación para la encefalopatía hepática en los 3 meses anteriores al día -1.
• Recuento de plaquetas < 35 × 109/L y/o recuento de neutrófilos < 1,2 × 109/L y/o hemoglobina < 85 g/L.
• Trasplante de órgano en funcionamiento actual o que se prevé recibir un trasplante de órgano dentro de los 2 meses posteriores a la selección o el día -1.
• El participante ha tenido una derivación portosistémica (incluidas derivaciones portosistémicas intrahepáticas transyugulares).
• Historial de abuso de drogas dentro del año anterior a la evaluación.
• Historial de abuso de alcohol dentro de los 3 meses anteriores a la evaluación y/o consumo > 21 unidades por semana para hombres y > 14 unidades por semana para mujeres. Una unidad de alcohol equivale a 12 oz (360 ml) de cerveza, 1½ oz (45 ml) de licor o 5 oz (150 ml) de vino.
• PA sistólica en decúbito supino> 160 o <90 mmHg, y PA diastólica> 95 o <40 mmHg en el momento de la selección o el día -1. Se permite una repetición.
• Frecuencia de pulso en decúbito supino <50 lpm o> 99 lpm en la selección o el día -1. Se permite una repetición.
• Bradiarritmia o taquiarritmia cardíaca que requiere tratamiento (no se excluye la fibrilación/aleteo auricular con control óptimo de la frecuencia ventricular) en la selección o el día -1.
• Discrasias sanguíneas con mayor riesgo de sangrado, incluida la púrpura trombocitopénica idiopática y la púrpura trombocitopénica trombótica o síntomas de mayor riesgo de sangrado (sangrado frecuente de encías o hemorragias nasales) en la selección o el día -1.
• Historia de diabetes mellitus inestable evidenciada por hemoglobina A1c ≥ 9% en el momento de la selección.

Los participantes con función hepática normal quedan excluidos del estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

• Antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno clínicamente importante que, en opinión del investigador, pueda poner al participante en riesgo debido a su participación en el estudio o influir en los resultados o la capacidad del participante para participar en el estudio.
• Historia o presencia de enfermedad gastrointestinal, hepática o renal o cualquier otra condición que se sepa que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de medicamentos.
• Cualquier enfermedad, procedimiento médico/quirúrgico o trauma clínicamente importante dentro de las 4 semanas posteriores a la administración de la dosis.

• Cualquier valor de laboratorio con las siguientes desviaciones en la selección o el día -1

  (Se permite 1 repetición confirmatoria):

• ALT y/o AST > 1,2 × LSN.
• Recuento de glóbulos blancos y/o plaquetas <límite inferior de lo normal; hemoglobina < 11,0 g/dL para mujeres o < 12,0 g/dL para hombres.
• Tiempo de trombina parcial activada y tiempo de protrombina (o INR) > 1,2 × LSN.
• Bilirrubina > 1,5 × LSN (o síndrome de Gilbert conocido).
• Cambios en cualquier medicamento actual (inicio, cambio de dosis o cese) que puedan afectar las lecturas del estudio (según lo juzgue el investigador) dentro de las 2 semanas previas a la selección y hasta la intervención del estudio. Este criterio no se aplica a los medicamentos recetados para uso ocasional.
• Historia o presencia de enfermedad hepática o evidencia de otras formas conocidas de enfermedad hepática crónica conocida, por ejemplo, enfermedad hepática alcohólica, hepatitis B, hepatitis C, cirrosis biliar primaria, cirrosis esclerótica primaria, hepatitis autoinmune, enfermedad de Wilson, sobrecarga de hierro, alfa-1. -deficiencia de antitripsina, lesión hepática inducida por fármacos, carcinoma hepatocelular conocido o sospechado.
• Historial de abuso de drogas dentro de los 2 años anteriores a la evaluación.
• Historial de abuso de alcohol en los 2 años anteriores a la evaluación y/o consumo > 21 unidades por semana para hombres y > 14 unidades por semana para mujeres. Una unidad de alcohol equivale a 12 oz (360 ml) de cerveza, 1½ oz (45 ml) de licor o 5 oz (150 ml) de vino.
• PA sistólica en decúbito supino> 150 o <90 mmHg, y PA diastólica> 95 o <50 mmHg en el momento de la selección o el día -1. Se permite una repetición.
• Frecuencia del pulso en decúbito supino <45 lpm o> 100 lpm en la selección o el día -1. Se permite una repetición.