Tutkimus maksan vajaatoiminnan vaikutuksen tutkimiseksi balcinrenonin farmakokinetiikkaan, turvallisuuteen ja siedettävyyteen

Sisällyttämiskriteerit:

- Osallistujan tulee olla tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä 18-79-vuotias.

Osallistujille, joilla on maksan vajaatoiminta:

• Osallistujalla tulee olla krooninen (≥ 6 kuukautta) ja stabiili maksan vajaatoiminta, Child Pugh -luokka A tai B (esim. ei kliinisesti merkitseviä muutoksia maksataudin tilan merkeissä, oireissa tai laboratorioparametreissa 30 päivän aikana ennen tutkimusseulontaa). tutkijan määrittämä seulonnassa ja päivänä -1).
• Todisteet, jotka vahvistavat osallistujan maksan vajaatoiminnan, on oltava saatavilla; osallistujan omakohtaista ilmoitusta ei hyväksytä; Tutkijan on luokiteltava osallistuja CP-luokkaan A tai B seulonnassa.
• Osallistujien on saatava samanaikaista lääkitystä ja/tai hoito-ohjelmaa (määritelty siten, että he eivät aloita uutta hoitoa/lääkkeitä tai muuta samanaikaisten lääkkeiden annostusta tai tiheyttä 2 viikon sisällä ennen seulontaa). Pienet muutokset annokseen voidaan hyväksyä tutkijan harkinnan mukaan.

Osallistujille, joilla on normaali maksan toiminta:

• Osallistujan tulee olla lääketieteellisesti terve, eikä hänellä ole kliinisesti merkittävää sairaushistoriaa, fyysistä tutkimusta, laboratorioprofiileja, elintoimintoja tai 12-kytkentäisiä EKG:itä, kuten tutkija arvioi seulonnassa ja päivänä -1.
• ruumiinpaino ≥ 50 kg; BMI on alueella 18,0 - 42,0 kg/m2 (mukaan lukien) seulonnassa mitattuna.
• Sukupuoli: mies ja nainen.
• Naaraat eivät saa imettää, eikä niillä saa olla positiivista raskaustestiä seulonnassa ja päivänä -1.
• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (määritelty naispuolisilla osallistujilla, joita ei ole pysyvästi steriloitu [kohdunpoisto, molemminpuolinen munanpoisto tai kahdenvälinen salpingektomia] eivätkä postmenopausaaliset) on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (kuvattu alla).
• Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään sellaiseksi, joka voi saavuttaa alle 1 %:n epäonnistumisprosentin vuodessa, kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Hedelmällisessä iässä olevien naisten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman miespuolisen kumppanin kanssa, on suostuttava käyttämään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää, kuten alla on määritelty, ilmoittautumisesta lähtien koko tutkimuksen ajan ja vähintään 4 viikkoa tutkimuksen jälkeen.
• Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat: seksuaalinen raittius (säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät], raittiuden ilmoittaminen IMP-altistuksen ajaksi ja vieroitus [coitus interruptus], vain siittiöiden torjunta-aineet ja imetys amenorrea-menetelmä ei ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä), kumppani, jolle on tehty vasektomia, molemminpuolinen munanjohtimien tukos, yhdistetty (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estämiseen (oraalinen, intravaginaalinen, transdermaalinen), pelkkä progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy estoon ovulaatio (suun kautta, injektoitava, implantoitava), kohdunsisäinen laite, kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä.
• Naiset, jotka eivät voi tulla raskaaksi (määritelty naispuolisille osallistujille, jotka on steriloitu pysyvästi kirurgisesti [kohdunpoisto, molemminpuolinen munanpoisto tai kahdenvälinen salpingektomia] tai postmenopausaalisilla).
• Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta ennen suunniteltua tutkimusinterventiopäivää ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:
• Alle 55-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisen hormonihoidon lopettamisen jälkeen ja FSH-tasot postmenopausaalisilla alueilla.
• ≥ 55-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukauden ajan tai kauemmin kaiken eksogeenisen hormonihoidon lopettamisen jälkeen.
• FSH-tasoihin perustuva maksan vajaatoimintaa sairastavien osallistujien postmenopausaalinen tila voi olla tutkijan harkinnassa.
• Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen liitteen A mukaisesti, joka sisältää ICF:ssä ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
• Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen ICF:n toimittaminen ennen pakollisia tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä, näytteenottoa ja analyyseja.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujan eGFR < 60 ml/minuutti/1,73 m2 CKD-EPI:n laskemana.
• Aiempi vakava allergia/yliherkkyys tai meneillään oleva kliinisesti tärkeä allergia/yliherkkyys, jonka tutkija arvioi seulonnassa tai päivänä -1, tai yliherkkyys lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin balsinrenoni.
• Pitkä QT-oireyhtymä tai kliinisesti merkittävät poikkeavuudet 12-kytkentäisessä EKG:ssä seulonnassa tai päivänä -1, tutkijan arvioiden mukaan, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jokin seuraavista:
• Mikä tahansa merkittävä rytmihäiriö.
• Johtamishäiriöt (esim. Wolff Parkinson Whiten oireyhtymä, toisen asteen AV-katkos; tutkijan harkinnan mukaan).
• Pidentynyt QTcF > 450 ms osallistujille, joilla on normaali maksan toiminta; > 480 ms osallistujille, joilla on lievä tai kohtalainen maksan vajaatoiminta.
• Kliinisesti merkittävä PR (PQ) -välin lyheneminen (< 120 ms) tai piteneminen (> 240 ms); ajoittainen toisen tai kolmannen asteen AV-katkos tai AV-dissosiaatio.
• Täydellinen nipun haarakatkos ja/tai QRS-kesto > 120 ms.
• Mikä tahansa seuraavista COVID-19-infektion merkeistä tai vahvistuksista seulonnassa tai päivänä -1:
• Osallistujalla on positiivinen SARS-CoV-2-testitulos 2 viikon sisällä ennen seulontaa, seulonnassa tai päivänä -1.
• COVID-19:n mukaiset kliiniset merkit ja oireet (esim. kuume, kuiva yskä, hengenahdistus, kurkkukipu, väsymys) 2 viikkoa ennen seulontaa tai päivää -1.
• Positiivinen HIV-testi seulonnassa.
• Positiiviset tulokset hepatiitti B -pinta-antigeenin, hepatiitti B -ydinvasta-aineen tai hepatiitti C -viruksen seulonnassa. Osallistujat, joiden maksan toiminta on heikentynyt ja joilla on positiivinen kokonaishepatiitti B -ydinvasta-aine tai positiivinen hepatiitti C -tulos, voidaan ottaa mukaan, jos hepatiitti B -viruksen seuranta-DNA- tai seurantahepatiitti C -viruksen RNA-testi on negatiivinen.
• Kliinisesti merkittävä kilpirauhasen sairaus tai esiintyminen tutkijan mielestä. Osallistujia, joilla on kliinisesti merkittävä TSH-taso normaalirajojen ulkopuolella seulonnassa, ei oteta mukaan. Stabiilia kilpirauhasen korvaushoitoa saavia osallistujia ei suljeta pois.
• Kliinisesti merkittävä tai epästabiili lääketieteellinen tai psykiatrinen tila tai sairaus tutkijan mielestä.
• Osallistuja on henkisesti tai oikeudellisesti vammainen tai hänellä on merkittäviä emotionaalisia ongelmia seulontakäynnin tai päivänä -1 tai odotettavissa olevan tutkimuksen suorittamisen aikana.
• Anamneesi kaikki suuret kirurgiset toimenpiteet 30 päivän sisällä ennen tutkimusinterventiota.
• Mikä tahansa kliinisesti tai kirurgisesti merkittävä sairaus, joka voi tutkijan mielestä vaikuttaa balsinrenonin imeytymiseen ja/tai erittymiseen, mukaan lukien mahalaukun rajoitukset ja bariatrinen leikkaus (esim. mahalaukun ohitus). Yksinkertainen umpilisäkkeen poisto ja tyrän korjaus sallitaan. Komplisoitumaton kolekystektomia on sallittu tutkijan harkinnan mukaan.
• Tutkijan arvio, jonka mukaan osallistujan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos hänellä on meneillään tai äskettäin (eli seulontajakson aikana) vähäisiä lääketieteellisiä valituksia, jotka voivat häiritä tutkimustietojen tulkintaa tai jos heidän katsotaan epätodennäköiseltä olevan tutkimuksen mukainen. menettelyt, rajoitukset ja vaatimukset.
• Minkä tahansa kielletyksi lääkkeeksi määritellyn lääkkeen käyttö (katso liite E) 2 viikon sisällä ennen tutkimustoimenpiteitä tai pidempään, jos lääkkeellä on pitkä puoliintumisaika.
• Seuraavista ei voida pidättyä 10 tuntia ennen tutkimusta ja 10 tuntia sen jälkeen: Fosfaatin sitojat (esim. alumiinihydroksidi ja kalsiumkarbonaatti).

Happoa vähentävät aineet (esim. ranitidiini/nitsatidiini tai protonipumpun estäjät). Kolestyramiini/kolestipoli. MRA-aineet (esim. spironolaktoni, eplerenoni, finerenoni).

• on saanut toisen uuden kemiallisen kokonaisuuden (määritelty yhdisteeksi, jota ei ole hyväksytty markkinointiin) 30 päivän kuluessa tämän tutkimuksen tutkimusinterventiosta tai, jos tiedetään, 5 puoliintumisaikaa edellisen tutkimuksen viimeisestä annoksesta tämän tutkimuksen tutkimusinterventioon , kumpi on pisin.
• Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen. Huomautus: osallistujia, jotka ovat antaneet suostumuksensa ja seulottu, mutta jotka eivät saaneet tutkimusinterventiota tässä tutkimuksessa tai aiemmassa vaiheen I tutkimuksessa, ei suljeta pois.
• Osallistuja polttaa yli 10 savuketta (eli 1/2 askin) päivässä tai vastaavaa (esim. sähkösavuke, piippu, sikari, purutupakka, nikotiinilaastari, nikotiinipurukumi) eikä pysty noudattamaan nikotiinirajoituksia (osio 5.3.2) tutkimuksen aikana.
• Positiivinen seulonta huumeiden väärinkäytön varalta (ellei osallistujalla ole maksan vajaatoimintaa ja positiivinen seulonta johtuu lääkärin määräämistä lääkkeistä) ja/tai alkoholitesti seulonnassa tai päivänä -1.
• Verituotteiden vastaanottaminen 2 kuukauden aikana ennen päivää -1, plasman tai verihiutaleiden luovutus 1 kuukauden sisällä ennen päivää -1 tai mikä tahansa verenluovutus/verenmenetys > 500 ml 3 kuukauden aikana ennen päivää -1.
• AstraZenecan tai kliinisen yksikön työntekijän tai heidän lähisukulaisensa osallistuminen.
• Haavoittuvassa asemassa olevat osallistujat, esim. pidätettyinä, suojeltuja aikuisia holhouksen, edunvalvojan alaisina tai valtion tai laillisen määräyksen perusteella laitokseen sitoutuneita.
• Tutkijan arvio, jonka mukaan osallistujan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos osallistuja ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.

Osallistujat, joilla on maksan vajaatoiminta, suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

• Ruokatorven nauhat 3 kuukauden sisällä ennen päivää -1 tai vaativat hoitoa maha-suolikanavan verenvuotoon 6 kuukauden sisällä ennen päivää -1.
• Askites, joka vaatii paracenteesia ja albumiini-infuusion 4 viikon välein tai vähemmän.
• Paracenteesihistoria 30 päivän sisällä ennen seulontaa.
• Vaihteleva tai nopeasti huonontuva maksan toiminta, mistä on osoituksena maksan vajaatoiminnan kliinisten ja/tai laboratorioarvojen voimakkaat vaihtelut tai paheneminen seulontajakson aikana.
• Tutkijan mielestä kaikki todisteet vakavasta tai hallitsemattomasta systeemisestä muusta sairaudesta (esim. tällä hetkellä epävakaasta tai kompensoitumattomasta munuaisten, sydän- ja verisuonitautien tai hengityselinten sairaudesta) tai laboratoriolöydöksistä, jotka tekevät osallistujan tutkimukseen osallistumisen vaarallisen.
• Maksasyövän tai akuutin maksasairauden esiintyminen infektion tai lääketoksisuuden aiheuttamana.
• Muusta kuin maksasairaudesta johtuva maksan vajaatoiminta (esim. oikeanpuoleinen HF).
• Sappien tukkeuma tai muut maksan vajaatoiminnan syyt, jotka eivät liity parenkymaaliseen häiriöön ja/tai maksasairauteen.
• Kliinisesti merkittävä hepaattinen enkefalopatia (aste 2 tai enemmän) seulonnassa tai päivänä -1.
• On tarvinnut uutta lääkettä hepaattiseen enkefalopatiaan 3 kuukauden aikana ennen päivää -1.
• Verihiutaleiden määrä < 35 × 109/l ja/tai neutrofiilien määrä < 1,2 × 109/l ja/tai hemoglobiini < 85 g/l.
• Nykyinen toimiva elinsiirto tai odotettavissa oleva elinsiirto 2 kuukauden sisällä seulonnasta tai päivänä -1.
• Osallistujalla on ollut portosysteeminen shuntti (mukaan lukien transjugulaariset intrahepaattiset portosysteemiset shuntit).
• Huumeiden väärinkäyttöhistoria 1 vuoden sisällä ennen seulontaa.
• Alkoholin väärinkäyttö 3 kuukauden aikana ennen seulontaa ja/tai juo > 21 yksikköä viikossa miehillä ja > 14 yksikköä viikossa naisilla. Yksi yksikkö alkoholia vastaa 12 unssia (360 ml) olutta, 1½ unssia (45 ml) viinaa tai 5 unssia (150 ml) viiniä.
• Selässä systolinen verenpaine > 160 tai < 90 mmHg ja diastolinen paine > 95 tai < 40 mmHg seulonnassa tai päivänä -1. Yksi toisto on sallittu.
• Pulssi makuuasennossa < 50 lyöntiä minuutissa tai > 99 lyöntiä minuutissa seulonnassa tai päivänä -1. Yksi toisto on sallittu.
• Sydämen bradyarytmia tai hoitoa vaativa takyarytmia (eteisvärinä/lepatus optimaalisella kammionopeuden säätelyllä ei ole poissuljettu) seulonnassa tai päivänä -1.
• Veren dyskrasiat, joihin liittyy lisääntynyt verenvuotoriski, mukaan lukien idiopaattinen trombosytopeeninen purppura ja tromboottinen trombosytopeeninen purppura tai lisääntyneen verenvuotoriskin oireet (usein vuotavat ikenet tai nenäverenvuoto) seulonnassa tai päivänä -1.
• Aiemmin epästabiili diabetes mellitus, jonka hemoglobiini A1c on ≥ 9 % seulonnassa.

Osallistujat, joiden maksan toiminta on normaali, suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy:

• Aiempi kliinisesti tärkeä sairaus tai häiriö, joka tutkijan näkemyksen mukaan saattaa joko vaarantaa osallistujan tutkimukseen osallistumisen vuoksi tai vaikuttaa tuloksiin tai osallistujan kykyyn osallistua tutkimukseen.
• Ruoansulatuskanavan, maksan tai munuaisten sairaus tai jokin muu sairaus, jonka tiedetään häiritsevän lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä.
• Mikä tahansa kliinisesti tärkeä sairaus, lääketieteellinen/kirurginen toimenpide tai trauma 4 viikon sisällä annoksen antamisesta.

• Kaikki laboratorioarvot, joissa on seuraavat poikkeamat seulonnassa tai päivänä -1

  (1 vahvistustoisto on sallittu):

• ALT ja/tai AST > 1,2 × ULN.
• Valkosolujen ja/tai verihiutaleiden määrä < normaalin alaraja; hemoglobiini < 11,0 g/dl naisilla tai < 12,0 g/dl miehillä.
• Aktivoitu osittainen trombiiniaika ja protrombiiniaika (tai INR) > 1,2 × ULN.
• Bilirubiini > 1,5 × ULN (tai tunnettu Gilbertin oireyhtymä).
• Muutokset missä tahansa nykyisessä lääkityksessä (aloitus, annoksen muutos tai lopettaminen), jotka voivat vaikuttaa tutkimuksen lukemiin (tutkijan arvioiden mukaan) 2 viikon sisällä ennen seulontaa ja tutkimusinterventioon asti. Tämä kriteeri ei koske satunnaiseen käyttöön määrättyjä lääkkeitä.
• Maksasairaus tai merkkejä muista tunnetun kroonisen maksasairauden muodoista, esim. alkoholiperäinen maksasairaus, hepatiitti B, hepatiitti C, primaarinen sappikirroosi, primaarinen skleroottinen kirroosi, autoimmuunihepatiitti, Wilsonin tauti, raudan liikakuormitus, alfa-1 -antitrypsiinin puutos, lääkkeiden aiheuttama maksavaurio, tunnettu tai epäilty hepatosellulaarinen karsinooma.
• Huumeiden väärinkäyttöhistoria 2 vuoden sisällä ennen seulontaa.
• Alkoholin väärinkäyttö 2 vuoden aikana ennen seulontaa ja/tai juo > 21 yksikköä viikossa miehillä ja > 14 yksikköä viikossa naisilla. Yksi yksikkö alkoholia vastaa 12 unssia (360 ml) olutta, 1½ unssia (45 ml) viinaa tai 5 unssia (150 ml) viiniä.
• Selässä systolinen verenpaine > 150 tai < 90 mmHg ja diastolinen paine > 95 tai < 50 mmHg seulonnassa tai päivänä -1. Yksi toisto on sallittu.
• Pulssi makuuasennossa < 45 lyöntiä minuutissa tai > 100 lyöntiä minuutissa seulonnassa tai päivänä -1. Yksi toisto on sallittu.