バルシンレノンの薬物動態、安全性、忍容性に対する肝障害の影響を調査する研究

包含基準:

- 参加者は、インフォームドコンセントに署名した時点で 18 歳から 79 歳までの年齢でなければなりません。

肝障害のある参加者の場合:

• 参加者は、慢性（6か月以上）かつ安定した肝障害であるチャイルド・ピュー・クラスAまたはBの診断を受けていなければならない（例、研究スクリーニング前の30日以内に、肝疾患状態の兆候、症状、または臨床検査値に臨床的に有意な変化がないこと）。スクリーニング時および-1日目に研究者によって決定される）。
• 参加者の肝障害を確認する裏付け書類が入手可能でなければなりません。参加者の自己報告は受け入れられません。参加者はスクリーニング時に研究者によってCPクラスAまたはBに分類されなければなりません。
• 参加者は、併用薬および/または治療計画が安定していなければなりません（スクリーニング前の2週間以内に、新しい治療/薬剤を開始したり、併用薬剤の用量や頻度を変更したりしないことと定義されます）。 投与量のわずかな変更は研究者の裁量で許容されます。

肝機能が正常な参加者の場合:

• 参加者は、スクリーニング時および-1日目に研究者が判断した、臨床的に重要な病歴、身体検査、臨床検査プロファイル、バイタルサイン、または12誘導ECGがなく、医学的に健康でなければなりません。
• 体重 ≥ 50 kg;スクリーニング時に測定したBMIが18.0〜42.0 kg/m2（両端を含む）の範囲内であること。
• 性別：男性と女性。
• 女性は授乳中ではなく、スクリーニング時および-1日目に妊娠検査で陽性反応が出てはなりません。
• 妊娠の可能性のある女性（永久不妊手術[子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管切除術]を受けておらず、閉経後でもない女性参加者と定義される）は、非常に効果的な避妊方法（後述）を使用しなければなりません。
• 非常に効果的な避妊方法とは、一貫して正しく使用した場合に失敗率が年間 1% 未満に達するものと定義されます。 不妊手術を受けていない男性パートナーと性行為を行っている妊娠の可能性のある女性は、登録から研究期間中および研究介入後少なくとも4週間まで、以下に定義する非常に効果的な避妊方法を1つ使用することに同意しなければなりません。
• 非常に効果的な避妊方法には、性的禁欲（定期的な禁欲[例、カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法]、IMPへの曝露期間中の禁欲の宣言、および禁断症状[性交中断]、殺精子剤のみ、および授乳期の禁欲）が含まれます。無月経法は許容できる避妊法ではありません）、精管切除されたパートナー、両側卵管閉塞、排卵阻害を伴う複合（エストロゲンとプロゲストゲンを含む）ホルモン避妊法（経口、膣内、経皮）、阻害を伴うプロゲストゲンのみのホルモン避妊法排卵の制御（経口、注射、埋め込み）、子宮内デバイス、子宮内ホルモン放出システム。
• 妊娠の可能性のない女性（永久不妊手術[子宮摘出術、両側卵巣摘出術、両側卵管切除術]または閉経後の女性参加者と定義される）。
• 女性は、別の医学的原因がなく、研究介入予定日の12か月前から無月経である場合、閉経後とみなされる。 次の年齢固有の要件が適用されます。
• 55 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経であり、FSH レベルが閉経後の範囲にある場合、閉経後であると考えられます。
• 55 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経が続いている場合、閉経後と考えられます。
• FSH レベルに基づく肝障害のある参加者の閉経後の状態は研究者の裁量に任される場合があります。
• ICF およびこのプロトコルに記載されている要件と制限への準拠を含む、付録 A に記載されている署名済みのインフォームドコンセントを与えることができる。
• 必須の研究固有の手順、サンプリング、および分析の前に、署名および日付を記入した書面による ICF の提供。

除外基準:

• 参加者の eGFR は 60 mL/分/1.73 未満です m2はCKD-EPIによって計算されます。
• -スクリーニング時または-1日目に研究者によって判断された、重度のアレルギー/過敏症または進行中の臨床的に重要なアレルギー/過敏症の病歴、またはバルシレノンと同様の化学構造またはクラスを有する薬物に対する過敏症の病歴。
• QT延長症候群の病歴、またはスクリーニング時または-1日目の12誘導ECG上の臨床的に重大な異常（以下のいずれかを含むがこれらに限定されない）：治験責任医師によって判断される：
• 重大な不整脈。
• 伝導異常（例、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、二次房室ブロック；研究者の裁量による）。
• 肝機能が正常な参加者の場合、QTcF が 450 ミリ秒を超えて延長。軽度または中等度の肝障害のある参加者の場合は 480 ミリ秒を超える。
• 臨床的に有意な PR (PQ) 間隔の短縮 (< 120 ミリ秒) または延長 (> 240 ミリ秒)。断続的な第 2 度または第 3 度房室ブロック、または房室解離。
• 完全なバンドル ブランチ ブロックおよび/または QRS 期間 > 120 ミリ秒。
• スクリーニング時または-1日目に以下のいずれかの兆候または新型コロナウイルス感染症の確認:
• 参加者は、スクリーニング前、スクリーニング時、または -1 日目に 2 週間以内に SARS-CoV-2 検査結果が陽性である。
• スクリーニング前または-1日目の2週間以内に、COVID-19と一致する臨床徴候および症状（例、発熱、空咳、呼吸困難、喉の痛み、倦怠感）。
• スクリーニング時の HIV 検査で陽性。
• B 型肝炎表面抗原、B 型肝炎コア抗体、または C 型肝炎ウイルスのスクリーニングで陽性結果。 追跡B型肝炎ウイルスDNA検査または追跡C型肝炎ウイルスRNA検査が陰性の場合、総B型肝炎コア抗体陽性またはC型肝炎陽性結果を伴う肝機能障害のある参加者が含まれる場合があります。
• 研究者の意見による、臨床的に重大な甲状腺疾患の病歴または存在。 スクリーニング時に臨床的に有意なTSHレベルが正常範囲外の参加者は登録されない。 安定した甲状腺置換療法を受けている参加者は除外されません。
• 研究者の意見による、臨床的に重大なまたは不安定な病状または精神医学的状態または疾患の病歴または存在。
• 参加者は、スクリーニング訪問時または-1日目、または研究の実施中に予想される時点で、精神的または法的に無能力であるか、重大な感情的問題を抱えています。
• -研究介入前30日以内の主要な外科的処置の病歴。
• 胃制限および肥満手術（例、胃バイパス）を含む、研究者の意見においてバルシンレノンの吸収および/または排泄に影響を与える可能性がある臨床的または外科的に重大な状態。 合併症のない虫垂切除術およびヘルニア修復術は許可されます。 合併症のない胆嚢摘出術は、研究者の裁量により許可されます。
• 参加者に、研究データの解釈を妨げる可能性のある進行中または最近（つまり、スクリーニング期間中）の軽度の医学的苦情がある場合、または研究に従う可能性が低いと考えられる場合、参加者は研究に参加すべきではないという治験責任医師の判断手順、制限、要件。
• -禁止薬物として定義されている薬物（付録Eを参照）を研究介入前の2週間以内に使用、または薬物の半減期が長い場合はそれより長く使用。
• 研究介入前10時間および研究介入後10時間は以下のものを控えることができない：リン酸塩結合剤（例えば、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム）。

酸還元剤（例えば、ラニチジン/ニザチジンまたはプロトンポンプ阻害剤）。 コレスチラミン/コレスチポール。 MRA 剤 (例、スピロノラクトン、エプレレノン、フィネレノン)。

• -この研究での研究介入から30日以内に別の新しい化学物質（市販が承認されていない化合物として定義される）を投与されたか、または既知の場合は、以前の研究での最後の投与からこの研究での研究介入までに5半減期が経過している、どちらか長い方。
• 現在の研究への以前の登録。 注: 同意およびスクリーニングは受けたが、この研究または以前の第 I 相研究で研究介入を受けていない参加者は除外されません。
• 参加者は、1 日あたり 10 本（つまり 1/2 箱）以上の紙巻きタバコ、または同等の紙巻きタバコ（例：電子蒸気タバコ、パイプ、葉巻、噛みタバコ、ニコチンパッチ、ニコチンガム）を喫煙し、ニコチン制限を遵守できない（セクション5.3.2) 研究中。
• 乱用薬物の陽性スクリーニング（参加者に肝障害があり、陽性スクリーニングが医師の処方薬によるものでない限り）および/またはスクリーニング時または-1日目のアルコール検査。
• -1日目の2か月以内に血液製剤を受領した、-1日目の1か月以内に血漿または血小板の提供、または-1日目の3か月以内に500mLを超える献血/失血。
• アストラゼネカまたは臨床部門の従業員、またはその近親者の関与。
• 弱い立場にある参加者。例えば、拘留されている、後見や信託の下で成人を保護している、または政府または司法命令により施設に預けられている。
• 参加者が研究手順、制限、要件に従う可能性が低い場合、参加者は研究に参加すべきではないという研究者の判断。

以下の基準のいずれかに該当する場合、肝障害のある参加者は研究から除外されます。

• -1日目の前3か月以内に食道のバンディングがある、または-1日目の前6か月以内に胃腸出血の治療が必要である。
• 4週間以内の間隔で穿刺とアルブミン注入を必要とする腹水。
• -スクリーニング前30日以内の穿刺歴。
• 肝機能の変動または急速な悪化。これは、スクリーニング期間内における肝機能障害の臨床的および/または臨床検査上の兆候の大幅な変動または悪化によって示されます。
• 研究者の意見では、追加の重度または制御不能な全身性疾患（例、現在不安定または補償されていない腎疾患、心血管疾患、または呼吸器疾患）の証拠、または参加者が研究に参加するのが安全ではない検査所見。
• 肝細胞癌、または感染症または薬物毒性によって引き起こされる急性肝疾患の存在。
• 非肝臓疾患による肝障害（例、右心不全）。
• 肝実質障害および/または肝臓疾患に関連しない胆道閉塞またはその他の肝機能障害の原因。
• スクリーニング時または-1日目に臨床的に関連する肝性脳症（グレード2以上）。
• Day -1 までの 3 か月以内に肝性脳症のための新たな投薬が必要である。
• 血小板数 < 35 × 109/L および/または好中球数 < 1.2 × 109/L および/またはヘモグロビン < 85 g/L。
• 現在機能している臓器移植、またはスクリーニング後2か月以内または-1日目に臓器移植を受ける予定である。
• 参加者は門脈大循環シャント（経頸静脈肝内門脈大循環シャントを含む）を受けている。
• スクリーニング前1年以内の薬物乱用歴。
• -スクリーニング前の3か月以内のアルコール乱用歴、および/または男性で週あたり21ユニット以上、女性で週あたり14ユニット以上の飲酒。 アルコール 1 単位は、ビール 12 オンス (360 mL)、洋酒 1 と 2 オンス (45 mL)、またはワイン 5 オンス (150 mL) に相当します。
• スクリーニング時または-1日目で仰臥位収縮期血圧＞160または＜90mmHg、および拡張期血圧＞95または＜40mmHg。 繰り返しは 1 回のみ許可されます。
• スクリーニング時または-1日目で仰臥位の脈拍数<50bpmまたは>99bpm。 繰り返しは 1 回のみ許可されます。
• スクリーニング時または-1日目に治療を必要とする心臓の徐脈性不整脈または頻脈性不整脈（心室拍数の最適な制御を伴う心房細動/粗動は除外されない）。
• 特発性血小板減少性紫斑病および血栓性血小板減少性紫斑病を含む出血リスクの増加を伴う血液疾患、またはスクリーニング時または-1日目での出血リスクの増加の症状（頻繁な歯ぐきの出血または鼻血）。
• スクリーニング時のヘモグロビンA1c ≥ 9%によって証明される不安定な糖尿病の病歴。

以下の基準のいずれかに該当する場合、肝機能が正常な参加者は研究から除外されます。

• 研究者の意見として、研究への参加により参加者を危険にさらす可能性がある、または結果または研究に参加する参加者の能力に影響を与える可能性がある、臨床的に重要な疾患または障害の病歴。
• 胃腸疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、または薬物の吸収、分布、代謝、または排泄を妨げる既知のその他の状態の病歴または存在。
• 投与後4週間以内の臨床的に重要な病気、医療/外科的処置、または外傷。

• スクリーニング時または-1日目に以下の偏差のある検査値

  (確認のための繰り返しは 1 回まで許可されます):

• ALT および/または AST > 1.2 × ULN。
• 白血球数および/または血小板数が正常の下限値未満。ヘモグロビン < 11.0 g/dL (女性)、または < 12.0 g/dL (男性)。
• 活性化部分トロンビン時間およびプロトロンビン時間 (または INR) > 1.2 × ULN。
• ビリルビン > 1.5 × ULN (または既知のギルバート症候群)。
• スクリーニング前2週間以内から研究介入までの、（治験責任医師の判断による）研究結果に影響を与える可能性がある、現在の薬剤の変更（開始、用量変更、または中止）。 この基準は、時々使用するために処方された薬には適用されません。
• 肝疾患の病歴もしくは存在、あるいは他の既知の慢性肝疾患の証拠（例：アルコール性肝疾患、B型肝炎、C型肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性肝硬変、自己免疫性肝炎、ウィルソン病、鉄過剰、アルファ-1） - アンチトリプシン欠乏症、薬剤性肝損傷、既知または疑いのある肝細胞癌。
• スクリーニング前2年以内の薬物乱用歴。
• -スクリーニング前の2年以内のアルコール乱用歴、および/または男性で週あたり21ユニット以上、女性で週あたり14ユニット以上の飲酒。 アルコール 1 単位は、ビール 12 オンス (360 mL)、洋酒 1 と 2 オンス (45 mL)、またはワイン 5 オンス (150 mL) に相当します。
• -スクリーニング時または-1日目の仰臥位収縮期血圧> 150または<90 mmHg、および拡張期血圧> 95または< 50 mmHg。 繰り返しは 1 回のみ許可されます。
• スクリーニング時または-1日目で仰臥位の脈拍数が45bpm未満または100bpmを超える。 繰り返しは 1 回のみ許可されます。