Studie för att undersöka effekten av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken, säkerheten och tolerabiliteten av balcinrenon

Inklusionskriterier:

- Deltagare måste vara 18 till 79 år, inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.

För deltagare med nedsatt leverfunktion:

• Deltagaren måste ha diagnosen kronisk (≥ 6 månader) och stabil leverfunktionsnedsättning Child Pugh klass A eller B (t.ex. ingen kliniskt signifikant förändring av tecken, symtom eller laboratorieparametrar för leversjukdomsstatus inom 30 dagar före studiescreening, som bestäms av utredaren vid screening och dag -1).
• Stöddokument som bekräftar deltagarens leverfunktionsnedsättning måste finnas tillgängliga; deltagares självrapportering är inte acceptabel; deltagaren måste klassificeras av utredaren som CP klass A eller B vid screening.
• Deltagarna måste vara stabila på en samtidig medicinering och/eller behandlingsregim (definierad som att de inte påbörjar en ny behandling/läkemedel eller en förändring av doseringen eller frekvensen av de samtidiga medicineringarna inom 2 veckor före screening). Mindre förändringar i doseringen kan accepteras efter prövarens gottfinnande.

För deltagare med normal leverfunktion:

• Deltagaren måste vara medicinskt frisk utan kliniskt signifikant sjukdomshistoria, fysisk undersökning, laboratorieprofiler, vitala tecken eller 12-avlednings-EKG, enligt utredarens bedömning vid screening och dag -1.
• Kroppsvikt ≥ 50 kg; BMI inom intervallet 18,0 till 42,0 kg/m2 (inklusive) uppmätt vid screening.
• Kön: man och kvinna.
• Kvinnor får inte vara ammande och får inte ha ett positivt graviditetstest vid screening och dag -1.
• Kvinnor i fertil ålder (definieras som kvinnliga deltagare som varken är permanent steriliserade [hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi] eller postmenopausala) måste använda en mycket effektiv preventivmetod (beskrivs nedan).
• En mycket effektiv preventivmetod definieras som en som kan uppnå en felfrekvens på mindre än 1 % per år när den används konsekvent och korrekt. Kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod, enligt definitionen nedan, från inskrivning under hela studien och till minst 4 veckor efter studieintervention.
• Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar: sexuell avhållsamhet (periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning], avhållsamhetsförklaring under exponeringen för IMP och abstinens [coitus interruptus], endast spermiedödande medel och amning amenorrémetoden är inte acceptabla preventivmetoder), en vasektomerad partner, bilateral tubal ocklusion, kombinerad (östrogen- och gestageninnehållande) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning (oral, intravaginal, transdermal), hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen i samband med hämning av ägglossning (oral, injicerbar, implanterbar), intrauterin enhet, intrauterint hormonfrisättande system.
• Kvinnor i icke-fertil ålder (definieras som kvinnliga deltagare som är permanent kirurgiskt steriliserade [hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi] eller postmenopausala).
• Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader före det planerade datumet för studieintervention utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:
• Kvinnor < 55 år gamla skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter upphörande av exogen hormonbehandling och FSH-nivåer i postmenopausala intervall.
• Kvinnor ≥ 55 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att all exogen hormonbehandling upphört.
• Postmenopausal status för deltagare med nedsatt leverfunktion baserat på FSH-nivåer kan avgöras av utredaren.
• Kan ge undertecknat informerat samtycke enligt beskrivningen i bilaga A som inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i ICF och i detta protokoll.
• Tillhandahållande av undertecknad och daterad skriftlig ICF före eventuella obligatoriska studiespecifika procedurer, provtagning och analyser.

Exklusions kriterier:

• Deltagaren har eGFR < 60 ml/minut/1,73 m2 beräknat av CKD-EPI.
• Historik med svår allergi/överkänslighet eller pågående kliniskt viktig allergi/överkänslighet, enligt bedömningen av utredaren vid screening eller Dag -1, eller historia av överkänslighet mot läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass som balcinrenon.
• Historik med långt QT-syndrom eller några kliniskt signifikanta avvikelser på 12-avlednings-EKG vid screening eller Dag -1, enligt bedömningen av utredaren, inklusive men inte begränsat till något av följande:
• Någon signifikant arytmi.
• Överledningsavvikelser (t.ex. Wolff Parkinson Whites syndrom, andra gradens AV-block, efter utredarens bedömning).
• Förlängt QTcF > 450 ms för deltagare med normal leverfunktion; > 480 ms för deltagare med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion.
• Kliniskt signifikant PR (PQ) intervallförkortning (< 120 ms) eller förlängning (> 240 ms); intermittent andra eller tredje gradens AV-block, eller AV-dissociation.
• Komplett grenblock och/eller QRS-varaktighet > 120 ms.
• Något av följande tecken eller bekräftelse på covid-19-infektion vid screening eller dag -1:
• Deltagaren har ett positivt SARS-CoV-2-testresultat inom 2 veckor före screening, vid screening eller på dag -1.
• Kliniska tecken och symtom som överensstämmer med covid-19 (t.ex. feber, torr hosta, dyspné, halsont, trötthet) inom 2 veckor före screening eller Dag -1.
• Positivt test för HIV vid screening.
• Positiva resultat vid screening för hepatit B-ytantigen, hepatit B-kärnantikropp eller hepatit C-virus. Deltagare med nedsatt leverfunktion med positiv total hepatit B-kärnantikropp eller positivt hepatit C-resultat kan inkluderas om ett uppföljande hepatit B-virus DNA-test eller uppföljande hepatit C-virus RNA-test är negativt.
• Historik eller förekomst av kliniskt signifikant sköldkörtelsjukdom, enligt utredarens åsikt. Deltagare med kliniskt signifikanta TSH-nivåer utanför normala gränser vid screening kommer inte att registreras. Deltagare på stabil sköldkörtelersättningsterapi är inte uteslutna.
• Historik eller förekomst av kliniskt signifikant eller instabilt medicinskt eller psykiatriskt tillstånd eller sjukdom enligt utredarens åsikt.
• Deltagaren är mentalt eller juridiskt oförmögen eller har betydande känslomässiga problem vid tidpunkten för screeningbesöket eller Dag -1 eller förväntas under genomförandet av studien.
• Historik om något större kirurgiskt ingrepp inom 30 dagar före studieintervention.
• Varje kliniskt eller kirurgiskt signifikant tillstånd som kan påverka absorption och/eller utsöndring av balcinrenon enligt utredarens åsikt, inklusive magrestriktioner och bariatrisk kirurgi (t.ex. gastric bypass). Okomplicerad blindtarmsoperation och bråckreparation kommer att tillåtas. Okomplicerad kolecystektomi är tillåten efter utredarens bedömning.
• Utredarens bedömning att deltagaren inte ska delta i studien om de har några pågående eller nyligen (dvs. under screeningperioden) mindre medicinska besvär som kan störa tolkningen av studiedata eller om de anses osannolikt att följa studien förfaranden, begränsningar och krav.
• Användning av något läkemedel som definieras som förbjudet läkemedel (se bilaga E) inom 2 veckor före studieintervention eller längre om läkemedlet har en lång halveringstid.
• Kan inte avstå från följande under 10 timmar före och 10 timmar efter studieintervention: Fosfatbindare (t.ex. aluminiumhydroxid och kalciumkarbonat).

Syarreducerande medel (t.ex. ranitidin/nizatidin eller protonpumpshämmare). Kolestyramin/kolestipol. MRA-medel (t.ex. spironolakton, eplerenon, finerenon).

• Har fått en annan ny kemisk enhet (definierad som en förening som inte har godkänts för marknadsföring) inom 30 dagar efter studieintervention i denna studie eller, om känd, 5 halveringstider från sista dosen i föregående studie till studieintervention i denna studie , vilket som är längst.
• Tidigare inskrivning i denna studie. Obs: deltagare som samtyckte och screenade, men som inte fick studieintervention i denna studie eller en tidigare fas I-studie, är inte uteslutna.
• Deltagaren röker mer än 10 cigaretter (dvs. 1/2 pack) per dag eller motsvarande (t.ex. e-vapor cigarett, pipa, cigarr, tuggtobak, nikotinplåster, nikotingummi) och kan inte följa nikotinrestriktionerna (avsnittet 5.3.2) under studien.
• Positiv screening för missbruk av droger (såvida inte deltagaren har nedsatt leverfunktion och positiv screening beror på medicin(er) som ordinerats av läkare) och/eller alkoholtest vid screening eller Dag -1.
• Mottagande av blodprodukter inom 2 månader före dag -1, plasma- eller blodplättsdonation inom 1 månad före dag -1, eller någon bloddonation/blodförlust > 500 ml inom 3 månader före dag -1.
• Involvering av någon anställd hos AstraZeneca eller klinisk enhet eller deras nära släktingar.
• Sårbara deltagare, t.ex. hålls fängslade, skyddade vuxna under förmyndarskap, förvaltarskap, eller som är skyldiga till en institution genom statlig eller juridisk order.
• Utredarens bedömning att deltagaren inte ska delta i studien om det är osannolikt att deltagaren kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.

Deltagare med nedsatt leverfunktion utesluts från studien om något av följande kriterier gäller:

• Esofageal banding inom 3 månader före dag -1 eller krävd behandling för gastrointestinal blödning inom 6 månader före dag -1.
• Ascites som kräver paracentes och albumininfusion med 4 veckors intervall eller mindre.
• Historik av paracentes inom 30 dagar före screening.
• Fluktuerande eller snabbt försämrad leverfunktion, vilket indikeras av kraftigt varierande eller försämring av kliniska och/eller laboratoriemässiga tecken på nedsatt leverfunktion inom screeningsperioden.
• Enligt utredarens åsikt, alla bevis på ytterligare allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom (t.ex. för närvarande instabil eller okompenserad njur-, kardiovaskulär- eller respiratorisk sjukdom) eller laboratoriefynd som gör det osäkert för deltagaren att delta i studien.
• Förekomst av ett hepatocellulärt karcinom eller akut leversjukdom orsakad av en infektion eller läkemedelstoxicitet.
• Nedsatt leverfunktion på grund av icke-leversjukdom (t.ex. höger HF).
• Gallvägsobstruktion eller andra orsaker till nedsatt leverfunktion som inte är relaterade till parenkymsjukdom och/eller leversjukdom.
• Kliniskt relevant leverencefalopati (grad 2 eller mer) vid screening eller dag -1.
• Har krävt ny medicin för leverencefalopati inom 3 månader före dag -1.
• Trombocytantal < 35 × 109/L och/eller neutrofilantal < 1,2 × 109/L och/eller hemoglobin < 85 g/L.
• Nuvarande fungerande organtransplantation eller förväntas få organtransplantation inom 2 månader efter screening eller Dag -1.
• Deltagaren har haft en portosystemisk shunt (inklusive transjugulära intrahepatiska portosystemiska shunts).
• Historik av drogmissbruk inom 1 år före screening.
• Historik av alkoholmissbruk inom 3 månader före screening och/eller konsumerar > 21 enheter per vecka för män och > 14 enheter per vecka för kvinnor. En enhet alkohol motsvarar 12 oz (360 ml) öl, 1½ oz (45 ml) sprit eller 5 oz (150 ml) vin.
• Systoliskt blodtryck i ryggläge > 160 eller <90 mmHg, och diastoliskt tryck > 95 eller < 40 mmHg vid screening eller Dag -1. En upprepning är tillåten.
• Ryggpuls < 50 slag/min eller > 99 slag/min vid screening eller Dag -1. En upprepning är tillåten.
• Hjärtbradyarytmi eller takyarytmi som kräver behandling (förmaksflimmer/fladder med optimal kontroll av ventrikulär frekvens är inte utesluten) vid screening eller Dag -1.
• Bloddyskrasier med ökad risk för blödning inklusive idiopatisk trombocytopen purpura och trombotisk trombocytopen purpura eller symtom på ökad risk för blödning (frekventa blödande tandkött eller näsblödningar) vid screening eller Dag -1.
• Historik av instabil diabetes mellitus, vilket framgår av hemoglobin A1c ≥ 9 % vid screening.

Deltagare med normal leverfunktion utesluts från studien om något av följande kriterier gäller:

• Historik om någon kliniskt viktig sjukdom eller störning som, enligt utredarens uppfattning, antingen kan utsätta deltagaren i riskzonen på grund av deltagande i studien, eller påverka resultaten eller deltagarens förmåga att delta i studien.
• Historik eller närvaro av gastrointestinala, lever- eller njursjukdomar eller något annat tillstånd som är känt för att störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel.
• Alla kliniskt viktiga sjukdomar, medicinska/kirurgiska ingrepp eller trauma inom 4 veckor efter dosadministrering.

• Eventuella laboratorievärden med följande avvikelser vid screening eller Dag -1

  (1 bekräftande upprepning är tillåten):

• ALT och/eller AST > 1,2 × ULN.
• Antal vita blodkroppar och/eller antal blodplättar < undre normalgräns; hemoglobin < 11,0 g/dL för kvinnor eller < 12,0 g/dL för män.
• Aktiverad partiell trombintid och protrombintid (eller INR) > 1,2 × ULN.
• Bilirubin > 1,5 × ULN (eller känt Gilberts syndrom).
• Ändringar i någon aktuell medicinering (initiering, dosändring eller avbrytande), som kan påverka studieavläsningarna (enligt utredarens bedömning) inom 2 veckor före screening och fram till studieintervention. Detta kriterium gäller inte läkemedel som ordinerats för tillfällig användning.
• Historik eller förekomst av leversjukdom eller tecken på andra kända former av känd kronisk leversjukdom, t.ex. alkoholisk leversjukdom, hepatit B, hepatit C, primär biliär cirros, primär sklerotisk cirros, autoimmun hepatit, Wilsons sjukdom, järnöverskott, alfa-1 -antitrypsinbrist, läkemedelsinducerad leverskada, känt eller misstänkt hepatocellulärt karcinom.
• Tidigare drogmissbruk inom 2 år före screening.
• Historik av alkoholmissbruk inom 2 år före screening och/eller konsumerar > 21 enheter per vecka för män och > 14 enheter per vecka för kvinnor. En enhet alkohol motsvarar 12 oz (360 ml) öl, 1½ oz (45 ml) sprit eller 5 oz (150 ml) vin.
• Systoliskt tryck i ryggläge > 150 eller < 90 mmHg och diastoliskt blodtryck > 95 eller < 50 mmHg vid screening eller Dag -1. En upprepning är tillåten.
• Ryggpuls < 45 slag/min eller > 100 slag/min vid screening eller Dag -1. En upprepning är tillåten.