Studie zkoumající vliv poškození jater na farmakokinetiku, bezpečnost a snášenlivost balcinrenonu

Kritéria pro zařazení:

- Účastníkovi musí být v době podpisu informovaného souhlasu 18 až 79 let včetně.

Pro účastníka s poruchou funkce jater:

• Účastník musí mít diagnózu chronického (≥ 6 měsíců) a stabilního jaterního poškození Child Pugh třídy A nebo B (např. žádné klinicky významné změny ve známkách, příznacích nebo laboratorních parametrech stavu jaterního onemocnění během 30 dnů před screeningem studie, protože určil zkoušející při screeningu a v den -1).
• Musí být k dispozici podpůrné dokumenty potvrzující postižení jater účastníka; vlastní hlášení účastníka není přijatelné; účastník musí být při screeningu klasifikován zkoušejícím jako CP třídy A nebo B.
• Účastníci musí být stabilní na souběžné medikaci a/nebo léčebném režimu (definovaném jako nezahájení nové léčby/léčby nebo změny v dávkování nebo frekvenci souběžné medikace během 2 týdnů před screeningem). Drobné změny v dávkování mohou být přijaty podle uvážení zkoušejícího.

Pro účastníka s normální funkcí jater:

• Účastník musí být z lékařského hlediska zdravý bez klinicky významné lékařské anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních profilů, vitálních funkcí nebo 12svodového EKG, jak usoudil zkoušející při screeningu a v den -1.
• Tělesná hmotnost ≥ 50 kg; BMI v rozmezí 18,0 až 42,0 kg/m2 (včetně), měřeno při screeningu.
• Pohlaví: muž a žena.
• Samice nesmí kojit a nesmí mít pozitivní těhotenský test při screeningu a v den -1.
• Ženy ve fertilním věku (definované jako účastnice, které nejsou ani trvale sterilizovány [hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální salpingektomie] ani postmenopauzální) musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (popsanou níže).
• Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která při důsledném a správném používání může dosáhnout míry selhání nižší než 1 % ročně. Ženy ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní s nesterilizovaným mužským partnerem, musí souhlasit s použitím jedné vysoce účinné metody antikoncepce, jak je definováno níže, od zařazení do studie a do alespoň 4 týdnů po intervenci do studie.
• Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří: sexuální abstinence (periodická abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody], prohlášení o abstinenci po dobu expozice IMP a vysazení [coitus interruptus], pouze spermicidy a laktační amenorea metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce), partner s vazektomií, bilaterální uzávěr vejcovodů, kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální), hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (orální, injekční, implantabilní), nitroděložní tělísko, nitroděložní systém uvolňující hormony.
• Ženy s potenciálem otěhotnět (definované jako účastnice, které jsou trvale chirurgicky sterilizovány [hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální salpingektomie] nebo postmenopauzální).
• Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců před plánovaným datem studijní intervence bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:
• Ženy < 55 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a hladiny FSH v postmenopauzálním rozmezí.
• Ženy ve věku ≥ 55 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení veškeré exogenní hormonální léčby.
• Postmenopauzální stav u účastnic s poruchou funkce jater na základě hladin FSH může být na uvážení zkoušejícího.
• Schopný dát podepsaný informovaný souhlas, jak je popsáno v Dodatku A, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými v ICF a v tomto protokolu.
• Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného ICF před všemi povinnými postupy, odběrem vzorků a analýzami specifickými pro studii.

Kritéria vyloučení:

• Účastník má eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 podle výpočtu CKD-EPI.
• Závažná alergie/přecitlivělost v anamnéze nebo pokračující klinicky závažná alergie/přecitlivělost, jak bylo posouzeno zkoušejícím při screeningu nebo v den -1, nebo anamnéza přecitlivělosti na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako balcinrenon.
• Syndrom dlouhého QT intervalu v anamnéze nebo jakékoli klinicky významné abnormality na 12svodovém EKG při screeningu nebo v den -1, podle posouzení zkoušejícího, včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících:
• Jakákoli významná arytmie.
• Abnormality vedení (např. syndrom Wolff Parkinson White, AV blokáda druhého stupně; dle uvážení zkoušejícího).
• Prodloužený QTcF > 450 ms u účastníků s normální funkcí jater; > 480 ms pro účastníky s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater.
• Klinicky významné zkrácení intervalu PR (PQ) (< 120 ms) nebo prodloužení (> 240 ms); intermitentní AV blokáda druhého nebo třetího stupně nebo AV disociace.
• Kompletní blok větvení svazku a/nebo trvání QRS > 120 ms.
• Jakýkoli z následujících příznaků nebo potvrzení infekce COVID-19 při screeningu nebo v den -1:
• Účastník má pozitivní výsledek testu SARS-CoV-2 do 2 týdnů před screeningem, při screeningu nebo v den -1.
• Klinické známky a příznaky odpovídající COVID-19 (např. horečka, suchý kašel, dušnost, bolest v krku, únava) během 2 týdnů před screeningem nebo dnem -1.
• Pozitivní test na HIV při screeningu.
• Pozitivní výsledky při screeningu na povrchový antigen hepatitidy B, jádrové protilátky proti hepatitidě B nebo virus hepatitidy C. Účastníci s narušenou funkcí jater s pozitivní celkovou protilátkou proti hepatitidě B nebo pozitivním výsledkem hepatitidy C mohou být zařazeni, pokud je následný test DNA viru hepatitidy B nebo následný test RNA viru hepatitidy C negativní.
• Anamnéza nebo přítomnost klinicky významného onemocnění štítné žlázy podle názoru zkoušejícího. Účastníci s klinicky významnými hladinami TSH mimo normální limity při screeningu nebudou zařazeni. Účastníci na stabilní substituční terapii štítné žlázy nejsou vyloučeni.
• Anamnéza nebo přítomnost klinicky významného nebo nestabilního zdravotního nebo psychiatrického stavu nebo onemocnění podle názoru zkoušejícího.
• Účastník je duševně nebo právně nezpůsobilý nebo má významné emocionální problémy v době screeningové návštěvy nebo Dne -1 nebo očekávané během provádění studie.
• Anamnéza jakéhokoli velkého chirurgického zákroku během 30 dnů před intervencí ve studii.
• Jakýkoli klinicky nebo chirurgicky významný stav, který může podle názoru zkoušejícího ovlivnit absorpci a/nebo vylučování balcinrenonu, včetně omezení žaludku a bariatrické chirurgie (např. bypass žaludku). Bude povolena nekomplikovaná apendektomie a oprava kýly. Nekomplikovaná cholecystektomie je povolena podle uvážení zkoušejícího.
• Úsudek zkoušejícího, že účastník by se neměl účastnit studie, pokud má nějaké probíhající nebo nedávné (tj. během období screeningu) menší lékařské stížnosti, které mohou narušovat interpretaci údajů ze studie, nebo pokud se má za to, že nejsou v souladu se studií postupy, omezení a požadavky.
• Použití jakékoli medikace definované jako zakázaná medikace (viz Příloha E) během 2 týdnů před intervencí studie nebo déle, pokud má medikace dlouhý poločas.
• Po dobu 10 hodin před a 10 hodin po intervenci do studie se nelze zdržet následujícího: Pojiva fosfátů (např. hydroxid hlinitý a uhličitan vápenatý).

Látky snižující kyselost (např. ranitidin/nizatidin nebo inhibitory protonové pumpy). Cholestyramin/colestipol. MRA činidla (např. spironolakton, eplerenon, finerenon).

• obdržel další novou chemickou entitu (definovanou jako sloučenina, která nebyla schválena pro marketing) do 30 dnů od studijního zásahu v této studii nebo, je-li známo, 5 poločasů od poslední dávky v předchozí studii do studijního zásahu v této studii , podle toho, co je nejdelší.
• Předchozí zápis do současného studia. Poznámka: Účastníci, kteří souhlasili a byli podrobeni screeningu, ale neobdrželi studijní intervenci v této studii nebo předchozí studii fáze I, nejsou vyloučeni.
• Účastník kouří více než 10 cigaret (tj. 1/2 krabičky) za den nebo ekvivalent (např. e-vapor cigaretu, dýmku, doutník, žvýkací tabák, nikotinové náplasti, nikotinové žvýkačky) a není schopen dodržovat nikotinová omezení (oddíl 5.3.2) během studie.
• Pozitivní screening na zneužívání drog (pokud účastník nemá jaterní poškození a pozitivní screening je způsoben léky předepsanými lékařem) a/nebo testem na alkohol při screeningu nebo v den -1.
• Příjem krevních produktů během 2 měsíců před dnem -1, darování plazmy nebo krevních destiček během 1 měsíce před dnem -1 nebo jakékoli darování krve/ztráta krve > 500 ml během 3 měsíců před dnem -1.
• Zapojení jakéhokoli zaměstnance společnosti AstraZeneca nebo klinické jednotky nebo jejich blízkých příbuzných.
• Zranitelní účastníci, např. drženi ve vazbě, chránění dospělých pod opatrovnictvím, poručenstvím nebo svěření do instituce na základě vládního nebo právního nařízení.
• Úsudek zkoušejícího, že účastník by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržel studijní postupy, omezení a požadavky.

Účastníci s poruchou funkce jater jsou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií:

• Bandáž jícnu během 3 měsíců před dnem -1 nebo vyžadovala léčbu gastrointestinálního krvácení během 6 měsíců před dnem -1.
• Ascites vyžadující paracentézu a infuzi albuminu ve 4týdenních nebo kratších intervalech.
• Anamnéza paracentézy do 30 dnů před screeningem.
• Kolísající nebo rychle se zhoršující funkce jater, jak je indikováno výraznými změnami nebo zhoršením klinických a/nebo laboratorních známek jaterního poškození během období screeningu.
• Podle názoru zkoušejícího jakýkoli důkaz dalšího závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění (např. aktuálně nestabilní nebo nekompenzované onemocnění ledvin, kardiovaskulárního nebo respiračního systému) nebo laboratorní nález, který činí účast účastníka ve studii nebezpečným.
• Přítomnost hepatocelulárního karcinomu nebo akutního onemocnění jater způsobené infekcí nebo toxicitou léků.
• Poškození jater v důsledku jiného než jaterního onemocnění (např. pravé srdeční selhání).
• Biliární obstrukce nebo jiné příčiny poškození jater nesouvisející s poruchou parenchymu a/nebo onemocněním jater.
• Klinicky relevantní jaterní encefalopatie (2. nebo vyšší stupeň) při screeningu nebo v den -1.
• Vyžaduje novou medikaci na jaterní encefalopatii během 3 měsíců před dnem -1.
• Počet krevních destiček < 35 × 109/la/nebo počet neutrofilů < 1,2 × 109/la/nebo hemoglobin < 85 g/l.
• Aktuálně fungující transplantace orgánu nebo se očekává transplantace orgánu do 2 měsíců od screeningu nebo dne -1.
• Účastník měl portosystémový zkrat (včetně transjugulárních intrahepatálních portosystémových zkratů).
• Anamnéza zneužívání drog během 1 roku před screeningem.
• Anamnéza zneužívání alkoholu během 3 měsíců před screeningem a/nebo konzumace > 21 jednotek týdně u mužů a > 14 jednotek týdně u žen. Jedna jednotka alkoholu se rovná 360 ml piva, 45 ml likéru nebo 150 ml vína.
• Systolický TK vleže > 160 nebo <90 mmHg a diastolický TK > 95 nebo < 40 mmHg při screeningu nebo 1. den. Jedno opakování je povoleno.
• Tepová frekvence vleže < 50 bpm nebo > 99 bpm při screeningu nebo v den -1. Jedno opakování je povoleno.
• Srdeční bradyarytmie nebo tachyarytmie vyžadující léčbu (není vyloučena fibrilace/flutter síní s optimální kontrolou komorové frekvence) při screeningu nebo 1. dni.
• Krevní dyskrazie se zvýšeným rizikem krvácení včetně idiopatické trombocytopenické purpury a trombotické trombocytopenické purpury nebo příznaky zvýšeného rizika krvácení (časté krvácení z dásní nebo krvácení z nosu) při screeningu nebo v den -1.
• Anamnéza nestabilního diabetu mellitu, o čemž svědčí hemoglobin A1c ≥ 9 % při screeningu.

Účastníci s normální funkcí jater jsou ze studie vyloučeni, pokud platí některé z následujících kritérií:

• Anamnéza jakéhokoli klinicky závažného onemocnění nebo poruchy, která podle názoru zkoušejícího může účastníka buď vystavit riziku z důvodu účasti ve studii, nebo ovlivnit výsledky nebo schopnost účastníka účastnit se studie.
• Anamnéza nebo přítomnost gastrointestinálního, jaterního nebo renálního onemocnění nebo jakéhokoli jiného stavu, o kterém je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.
• Jakékoli klinicky závažné onemocnění, lékařský/chirurgický zákrok nebo trauma během 4 týdnů po podání dávky.

• Jakékoli laboratorní hodnoty s následujícími odchylkami při screeningu nebo Dni -1

  (1 potvrzující opakování je povoleno):

• ALT a/nebo AST > 1,2 × ULN.
• Počet bílých krvinek a/nebo počet krevních destiček < dolní hranice normy; hemoglobin < 11,0 g/dl pro ženy nebo < 12,0 g/dl pro muže.
• Aktivovaný parciální trombinový čas a protrombinový čas (nebo INR) > 1,2 × ULN.
• Bilirubin > 1,5 × ULN (nebo známý Gilbertův syndrom).
• Změny v jakékoli současné medikaci (zahájení, změna dávky nebo ukončení), které mohou ovlivnit výsledky studie (podle posouzení zkoušejícího) během 2 týdnů před screeningem a do zásahu do studie. Toto kritérium se nevztahuje na léky předepsané pro příležitostné použití.
• Anamnéza nebo přítomnost jaterního onemocnění nebo známky jiných známých forem známého chronického jaterního onemocnění, např. alkoholické onemocnění jater, hepatitida B, hepatitida C, primární biliární cirhóza, primární sklerotická cirhóza, autoimunitní hepatitida, Wilsonova choroba, přetížení železem, alfa-1 - nedostatek antitrypsinu, poškození jater vyvolané léky, známý nebo suspektní hepatocelulární karcinom.
• Anamnéza zneužívání drog během 2 let před screeningem.
• Anamnéza zneužívání alkoholu během 2 let před screeningem a/nebo konzumace > 21 jednotek týdně u mužů a > 14 jednotek týdně u žen. Jedna jednotka alkoholu se rovná 360 ml piva, 45 ml likéru nebo 150 ml vína.
• Systolický TK vleže > 150 nebo < 90 mmHg a diastolický TK > 95 nebo < 50 mmHg při screeningu nebo 1. den. Jedno opakování je povoleno.
• Tepová frekvence vleže < 45 tepů/min nebo > 100 tepů/min při screeningu nebo 1. den. Jedno opakování je povoleno.