Badanie mające na celu zbadanie wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę, bezpieczeństwo i tolerancję balcinrenonu

Kryteria przyjęcia:

- Uczestnik musi mieć od 18 do 79 lat włącznie w chwili podpisania świadomej zgody.

Dla uczestnika z zaburzeniami czynności wątroby:

• Uczestnik musi mieć zdiagnozowane przewlekłe (≥ 6 miesięcy) i stabilne zaburzenie czynności wątroby klasy A lub B w skali Child-Pugh (np. brak klinicznie istotnych zmian w zakresie objawów przedmiotowych, podmiotowych lub parametrów laboratoryjnych choroby wątroby w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym, jak ustalone przez badacza podczas selekcji i w dniu -1).
• Muszą być dostępne dokumenty potwierdzające zaburzenie czynności wątroby uczestnika; samoopis uczestnika jest niedopuszczalny; uczestnik musi zostać zaklasyfikowany przez badacza jako CP klasy A lub B podczas przeglądu.
• Uczestnicy muszą mieć stabilny poziom przyjmowanych jednocześnie leków i/lub schematu leczenia (definiowany jako nierozpoczynanie nowego leczenia/leków lub zmiana dawkowania lub częstości stosowania jednocześnie stosowanych leków w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym). Niewielkie zmiany w dawkowaniu można zaakceptować według uznania badacza.

Dla uczestnika z prawidłową czynnością wątroby:

• Uczestnik musi być zdrowy pod względem medycznym, bez istotnej klinicznie historii choroby, badań fizykalnych, profili laboratoryjnych, parametrów życiowych lub 12-odprowadzeniowego EKG, według oceny badacza podczas badania przesiewowego i w dniu -1.
• Masa ciała ≥ 50 kg; BMI w zakresie od 18,0 do 42,0 kg/m2 (włącznie) mierzone podczas badania przesiewowego.
• Płeć: męska i żeńska.
• Kobiety nie mogą karmić piersią i nie mogą mieć pozytywnego wyniku testu ciążowego podczas badania przesiewowego ani w dniu -1.
• Kobiety w wieku rozrodczym (definiowane jako uczestniczki, które nie zostały trwale wysterylizowane [histerektomia, obustronna wycięcie jajników lub obustronna salpingektomia] ani nie są po menopauzie) muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (opisaną poniżej).
• Wysoce skuteczną metodę antykoncepcji definiuje się jako taką, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu może osiągnąć wskaźnik niepowodzenia mniejszy niż 1% rocznie. Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niewysterylizowanym partnerem płci męskiej, muszą zgodzić się na stosowanie jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji, zgodnie z definicją poniżej, od momentu włączenia do badania przez cały czas trwania badania i co najmniej 4 tygodnie po interwencji w ramach badania.
• Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji zalicza się: abstynencję seksualną (abstynencję okresową [np. kalendarzową, owulacyjną, objawowo-termiczną, poowulacyjną], deklarację abstynencji na czas narażenia na IMP i odstawienie [coitus przerywany], wyłącznie środki plemnikobójcze i środki laktacyjne. metoda braku miesiączki nie jest akceptowaną metodą antykoncepcji), partnerka po wazektomii, obustronne okluzja jajowodów, złożona (zawierająca estrogen i progestagen) antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji (doustna, dopochwowa, przezskórna), antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji (doustnie, w zastrzykach, wszczepialne), wkładka wewnątrzmaciczna, wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony.
• Kobiety w wieku nierodzicielskim (definiowane jako uczestniczki, które zostały trwale poddane sterylizacji chirurgicznej [histerektomia, obustronne wycięcie jajników lub obustronna salpingektomia] lub po menopauzie).
• Kobiety zostaną uznane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkowały przez 12 miesięcy przed planowaną datą interwencji w ramach badania bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania zależne od wieku:
• Kobiety w wieku < 55 lat uznaje się za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i przy stężeniu FSH w zakresie pomenopauzalnym.
• Kobiety w wieku ≥ 55 lat uznaje się za kobiety w wieku pomenopauzalnym, jeśli po zaprzestaniu stosowania wszelkich egzogennych hormonów nie miesiączkują przez 12 miesięcy lub dłużej.
• Stan pomenopauzalny uczestniczek z zaburzeniami czynności wątroby na podstawie poziomu FSH może zależeć od uznania badacza.
• Potrafi wyrazić podpisaną świadomą zgodę zgodnie z opisem w Załączniku A, który obejmuje zgodność z wymogami i ograniczeniami wymienionymi w ICF oraz w niniejszym protokole.
• Dostarczenie podpisanej i opatrzonej datą pisemnej ICF przed obowiązkowymi procedurami specyficznymi dla badania, pobieraniem próbek i analizami.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnik ma eGFR < 60 ml/minutę/1,73 m2 obliczone metodą CKD-EPI.
• Historia ciężkiej alergii/nadwrażliwości lub utrzymującej się klinicznie istotnej alergii/nadwrażliwości, według oceny badacza podczas badania przesiewowego lub w dniu 1, lub historia nadwrażliwości na leki o podobnej budowie chemicznej lub klasie do balcinrenonu.
• Zespół długiego QT w wywiadzie lub jakiekolwiek klinicznie istotne nieprawidłowości w 12-odprowadzeniowym EKG podczas badania przesiewowego lub w dniu -1, według oceny badacza, w tym między innymi którekolwiek z poniższych:
• Jakakolwiek znacząca arytmia.
• Zaburzenia przewodzenia (np. zespół Wolffa Parkinsona-White'a, blok AV drugiego stopnia; według uznania badacza).
• Wydłużony QTcF > 450 ms u uczestników z prawidłową czynnością wątroby; > 480 ms dla uczestników z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.
• Klinicznie istotne skrócenie lub wydłużenie odstępu PR (PQ) (< 120 ms) lub wydłużenie (> 240 ms); przerywany blok AV drugiego lub trzeciego stopnia lub dysocjacja AV.
• Całkowity blok odnogi pęczka Hisa i/lub czas trwania zespołu QRS > 120 ms.
• Którykolwiek z poniższych objawów lub potwierdzenie zakażenia Covid-19 podczas badania przesiewowego lub w dniu -1:
• Uczestnik uzyskał pozytywny wynik testu na SARS-CoV-2 w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym, podczas badania przesiewowego lub w dniu -1.
• Kliniczne oznaki i objawy wskazujące na COVID-19 (np. gorączka, suchy kaszel, duszność, ból gardła, zmęczenie) w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym lub w dniu -1.
• Pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego.
• Pozytywne wyniki badań przesiewowych w kierunku antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciał rdzeniowych wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C. Uczestnicy z zaburzeniami czynności wątroby i dodatnim całkowitym przeciwciałem przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B lub dodatnim wynikiem przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C mogą zostać włączeni, jeśli kontrolny test DNA wirusa zapalenia wątroby typu B lub kontrolny test RNA wirusa zapalenia wątroby typu C da wynik negatywny.
• Historia lub obecność istotnej klinicznie choroby tarczycy, w opinii badacza. Uczestnicy, u których podczas badania przesiewowego stwierdzono klinicznie istotny poziom TSH przekraczający normę, nie zostaną zapisani. Nie wyklucza się uczestników otrzymujących stabilną terapię zastępczą tarczycy.
• Historia lub obecność klinicznie istotnego lub niestabilnego stanu lub choroby psychicznej, w opinii badacza.
• Uczestnik jest ubezwłasnowolniony umysłowo lub prawnie lub ma poważne problemy emocjonalne w czasie wizyty przesiewowej lub w Dniu -1 lub spodziewane w trakcie prowadzenia badania.
• Historia wszelkich poważnych zabiegów chirurgicznych w ciągu 30 dni przed interwencją w ramach badania.
• Każdy klinicznie lub chirurgicznie istotny stan, który w opinii badacza może wpływać na wchłanianie i/lub wydalanie balcynrenonu, w tym ograniczenia żołądka i chirurgia bariatryczna (np. bajpas żołądka). Dozwolone będzie nieskomplikowane wycięcie wyrostka robaczkowego i naprawa przepukliny. Nieskomplikowana cholecystektomia jest dozwolona według uznania badacza.
• Ocena badacza, że ​​uczestnik nie powinien brać udziału w badaniu, jeśli cierpi na jakiekolwiek trwające lub niedawne (tj. w okresie badania przesiewowego) drobne dolegliwości zdrowotne, które mogą zakłócać interpretację danych z badania lub jeśli uznano, że jest mało prawdopodobne, że spełni on wymagania badania procedury, ograniczenia i wymagania.
• Stosowanie jakiegokolwiek leku zdefiniowanego jako lek zabroniony (patrz Załącznik E) w ciągu 2 tygodni przed interwencją w ramach badania lub dłużej, jeśli lek ma długi okres półtrwania.
• Nie można powstrzymać się od następujących działań przez 10 godzin przed i 10 godzin po interwencji badawczej: Środki wiążące fosforany (np. wodorotlenek glinu i węglan wapnia).

Środki redukujące kwasowość (np. ranitydyna/nizatydyna lub inhibitory pompy protonowej). Cholestyramina/kolestypol. Środki MRA (np. spironolakton, eplerenon, finerenon).

• Otrzymał inną nową substancję chemiczną (zdefiniowaną jako związek, który nie został dopuszczony do obrotu) w ciągu 30 dni od interwencji badawczej w tym badaniu lub, jeśli jest znany, po upływie 5 okresów półtrwania od ostatniej dawki w poprzednim badaniu w celu interwencji badawczej w tym badaniu , w zależności od tego, który jest najdłuższy.
• Poprzedni zapis do niniejszego badania. Uwaga: uczestnicy, którzy wyrazili zgodę i zostali poddani badaniu przesiewowemu, ale nie otrzymali interwencji w ramach tego badania lub poprzedniego badania fazy I, nie są wykluczeni.
• Uczestnik pali więcej niż 10 papierosów (tj. 1/2 paczki) dziennie lub odpowiednik (np. papieros e-papieros, fajka, cygaro, tytoń do żucia, plaster nikotynowy, guma nikotynowa) i nie jest w stanie przestrzegać ograniczeń nikotynowych (sekcja 5.3.2) w trakcie badania.
• Dodatni wynik testu na obecność narkotyków (chyba że uczestnik ma zaburzenia czynności wątroby, a pozytywny wynik badania wynika z leków przepisanych przez lekarza) i/lub wynik testu na zawartość alkoholu w badaniu przesiewowym lub w dniu -1.
• Otrzymanie produktów krwiopochodnych w ciągu 2 miesięcy przed dniem -1, oddanie osocza lub płytek krwi w ciągu 1 miesiąca przed dniem -1 lub jakiekolwiek oddanie/utrata krwi > 500 ml w ciągu 3 miesięcy przed dniem -1.
• Zaangażowanie dowolnego pracownika AstraZeneca lub jednostki klinicznej lub ich bliskich krewnych.
• Uczestnicy bezbronni, np. przetrzymywani w ośrodku detencyjnym, dorośli chronieni pod opieką, powiernictwem lub oddani do instytucji na mocy nakazu rządowego lub prawnego.
• Ocena badacza, że ​​uczestnik nie powinien brać udziału w badaniu, jeśli jest mało prawdopodobne, że będzie przestrzegał procedur, ograniczeń i wymagań badania.

Uczestnicy z zaburzeniami czynności wątroby są wykluczani z badania, jeśli ma zastosowanie którekolwiek z poniższych kryteriów:

• Opaska na przełyk w ciągu 3 miesięcy przed dniem -1 lub wymagane leczenie krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed dniem -1.
• Wodobrzusze wymagające paracentezy i wlewu albumin w odstępach 4-tygodniowych lub krótszych.
• Historia paracentezy w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym.
• Wahająca się lub szybko pogarszająca się czynność wątroby, na co wskazuje silnie zmienna lub nasilenie klinicznych i (lub) laboratoryjnych objawów niewydolności wątroby w okresie objętym badaniem.
• Zdaniem badacza wszelkie dowody na dodatkową poważną lub niekontrolowaną chorobę ogólnoustrojową (np. aktualnie niestabilną lub niewyrównaną chorobę nerek, układu krążenia lub układu oddechowego) lub wyniki badań laboratoryjnych, które sprawiają, że udział uczestnika w badaniu jest niebezpieczny.
• Obecność raka wątrobowokomórkowego lub ostrej choroby wątroby spowodowanej infekcją lub toksycznością leku.
• Zaburzenia czynności wątroby spowodowane chorobami innymi niż wątroba (np. prawa HF).
• Niedrożność dróg żółciowych lub inne przyczyny zaburzeń czynności wątroby niezwiązane z zaburzeniami miąższu i (lub) chorobą wątroby.
• Klinicznie istotna encefalopatia wątrobowa (stopnia 2 lub więcej) podczas badania przesiewowego lub w dniu -1.
• Wymagał nowego leku z powodu encefalopatii wątrobowej w ciągu 3 miesięcy poprzedzających dzień -1.
• Liczba płytek krwi < 35 × 109/l i/lub liczba neutrofili < 1,2 × 109/l i/lub hemoglobina < 85 g/l.
• Aktualnie funkcjonujący przeszczep narządu lub przewidywany przeszczep narządu w ciągu 2 miesięcy od badania przesiewowego lub dnia -1.
• U uczestnika wszczepiono zastawkę wrotno-systemową (w tym przezszyjną wewnątrzwątrobową zastawkę wrotno-systemową).
• Historia nadużywania narkotyków w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym.
• Historia nadużywania alkoholu w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym i/lub spożywania > 21 jednostek tygodniowo w przypadku mężczyzn i > 14 jednostek tygodniowo w przypadku kobiet. Jedna jednostka alkoholu równa się 12 uncji (360 ml) piwa, 1½ uncji (45 ml) likieru lub 5 uncji (150 ml) wina.
• Skurczowe BP w pozycji leżącej > 160 lub < 90 mmHg i rozkurczowe BP > 95 lub < 40 mmHg w badaniu przesiewowym lub w dniu -1. Dozwolone jest jedno powtórzenie.
• Tętno w pozycji leżącej < 50 uderzeń na minutę lub > 99 uderzeń na minutę w badaniu przesiewowym lub w dniu -1. Dozwolone jest jedno powtórzenie.
• Bradyarytmia lub tachyarytmia serca wymagająca leczenia (nie wyklucza się migotania/trzepotania przedsionków przy optymalnej kontroli częstości rytmu komór) podczas badania przesiewowego lub w dniu -1.
• Dyskrazje krwi ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, w tym idiopatyczna plamica małopłytkowa i zakrzepowa plamica małopłytkowa lub objawy zwiększonego ryzyka krwawienia (częste krwawienia z dziąseł lub krwawienia z nosa) podczas badania przesiewowego lub w dniu -1.
• Historia niestabilnej cukrzycy potwierdzona w badaniu przesiewowym stężeniem hemoglobiny A1c ≥ 9%.

Uczestnicy z prawidłową czynnością wątroby są wykluczani z badania, jeśli ma zastosowanie którekolwiek z poniższych kryteriów:

• Historia jakiejkolwiek klinicznie istotnej choroby lub zaburzenia, które w opinii badacza może narazić uczestnika na ryzyko w związku z udziałem w badaniu lub wpłynąć na wyniki lub zdolność uczestnika do udziału w badaniu.
• Choroba przewodu pokarmowego, wątroby lub nerek w wywiadzie lub jakakolwiek inna choroba, o której wiadomo, że zakłóca wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków.
• Jakakolwiek klinicznie istotna choroba, zabieg medyczny/chirurgiczny lub uraz w ciągu 4 tygodni od podania dawki.

• Wszelkie wartości laboratoryjne z następującymi odchyleniami podczas badania przesiewowego lub w dniu -1

  (dopuszczalne jest 1 powtórzenie potwierdzające):

• ALT i/lub AST > 1,2 × GGN.
• Liczba białych krwinek i/lub liczba płytek krwi < dolna granica normy; hemoglobina < 11,0 g/dl dla kobiet lub < 12,0 g/dl dla mężczyzn.
• Aktywowany czas częściowej trombiny i czas protrombinowy (lub INR) > 1,2 × GGN.
• Bilirubina > 1,5 × GGN (lub znany zespół Gilberta).
• Zmiany w aktualnie stosowanych lekach (rozpoczęcie leczenia, zmiana dawki lub zaprzestanie leczenia), które mogą mieć wpływ na odczyty badania (w ocenie badacza) w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym i do czasu interwencji w ramach badania. Kryterium to nie dotyczy leków przepisywanych do okazjonalnego stosowania.
• Choroba wątroby w wywiadzie lub obecność innych znanych postaci przewlekłej choroby wątroby, np. alkoholowa choroba wątroby, wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C, pierwotna marskość żółciowa, pierwotna stwardniająca marskość wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, choroba Wilsona, przeciążenie żelazem, alfa-1 -niedobór antytrypsyny, polekowe uszkodzenie wątroby, rozpoznany lub podejrzewany rak wątrobowokomórkowy.
• Historia nadużywania narkotyków w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym.
• Historia nadużywania alkoholu w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym i/lub spożywania > 21 jednostek tygodniowo w przypadku mężczyzn i > 14 jednostek tygodniowo w przypadku kobiet. Jedna jednostka alkoholu równa się 12 uncji (360 ml) piwa, 1½ uncji (45 ml) likieru lub 5 uncji (150 ml) wina.
• Skurczowe BP w pozycji leżącej > 150 lub < 90 mmHg i rozkurczowe BP > 95 lub < 50 mmHg w badaniu przesiewowym lub w dniu -1. Dozwolone jest jedno powtórzenie.
• Tętno w pozycji leżącej < 45 uderzeń na minutę lub > 100 uderzeń na minutę w badaniu przesiewowym lub w dniu -1. Dozwolone jest jedno powtórzenie.