Étude visant à étudier l'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique, l'innocuité et la tolérance de la balcinrénone

Critère d'intégration:

- Le participant doit être âgé de 18 à 79 ans inclus au moment de la signature du consentement éclairé.

Pour les participants souffrant d'insuffisance hépatique :

• Le participant doit avoir un diagnostic d'insuffisance hépatique chronique (≥ 6 mois) et stable Child Pugh classe A ou B (par exemple, aucun changement cliniquement significatif dans les signes, symptômes ou paramètres de laboratoire de l'état de la maladie hépatique dans les 30 jours précédant le dépistage de l'étude, comme déterminé par l'investigateur lors de la sélection et au jour -1).
• Des pièces justificatives confirmant l’insuffisance hépatique du participant doivent être disponibles ; l'auto-évaluation du participant n'est pas acceptable ; le participant doit être classé par l'enquêteur comme CP classe A ou B lors de la sélection.
• Les participants doivent être stables sous un médicament et/ou un schéma thérapeutique concomitant (défini comme ne pas commencer un nouveau traitement/un nouveau ou plusieurs nouveaux traitements ou un changement dans la posologie ou la fréquence du ou des médicaments concomitants dans les 2 semaines précédant le dépistage). Des modifications mineures de la posologie peuvent être acceptées à la discrétion de l'investigateur.

Pour les participants ayant une fonction hépatique normale :

• Le participant doit être médicalement en bonne santé sans antécédents médicaux cliniquement significatifs, examen physique, profils de laboratoire, signes vitaux ou ECG à 12 dérivations, comme le juge l'investigateur lors de la sélection et du jour -1.
• Poids corporel ≥ 50 kg ; IMC compris entre 18,0 et 42,0 kg/m2 (inclus), tel que mesuré lors du dépistage.
• Sexe : mâle et femelle.
• Les femelles ne doivent pas allaiter et ne doivent pas avoir de test de grossesse positif lors du dépistage et au jour -1.
• Les femmes en âge de procréer (définies comme les participantes qui ne sont ni stérilisées en permanence [hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale] ni ménopausées) doivent utiliser une méthode de contraception très efficace (décrit ci-dessous).
• Une méthode de contraception très efficace est définie comme une méthode qui peut atteindre un taux d’échec inférieur à 1 % par an lorsqu’elle est utilisée de manière cohérente et correcte. Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace, telle que définie ci-dessous, dès l'inscription tout au long de l'étude et jusqu'à au moins 4 semaines après l'intervention de l'étude.
• Les méthodes de contraception très efficaces comprennent : l'abstinence sexuelle (abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation], déclaration d'abstinence pour la durée de l'exposition à l'IMP et retrait [coït interrompu], spermicides uniquement et allaitement la méthode de l'aménorrhée ne sont pas des méthodes de contraception acceptables), un partenaire vasectomisé, une occlusion bilatérale des trompes, une contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique), une contraception hormonale uniquement progestative associée à une inhibition. d'ovulation (orale, injectable, implantable), dispositif intra-utérin, système de libération hormonale intra-utérine.
• Femmes en âge de procréer (définies comme les participantes qui sont stérilisées chirurgicalement en permanence [hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale] ou ménopausées).
• Les femmes seront considérées comme ménopausées si elles ont été en aménorrhée pendant 12 mois avant la date prévue de l'intervention de l'étude sans autre cause médicale. Les exigences spécifiques à l'âge suivantes s'appliquent :
• Les femmes de < 55 ans seraient considérées comme ménopausées si elles présentaient une aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt du traitement hormonal exogène et si leurs taux de FSH se situaient dans la fourchette postménopausique.
• Les femmes ≥ 55 ans seraient considérées comme ménopausées si elles présentaient une aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tout traitement hormonal exogène.
• Le statut postménopausique des participantes atteintes d'insuffisance hépatique basé sur les taux de FSH peut être à la discrétion de l'investigateur.
• Capable de donner un consentement éclairé signé comme décrit à l'annexe A, qui comprend le respect des exigences et restrictions énumérées dans l'ICF et dans ce protocole.
• Fourniture d'un ICF écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse obligatoires spécifiques à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Le participant a un DFGe < 60 ml/minute/1,73 m2 tel que calculé par CKD-EPI.
• Antécédents d'allergie/hypersensibilité sévère ou d'allergie/hypersensibilité cliniquement importante en cours, tel que jugé par l'investigateur lors du dépistage ou au jour -1, ou antécédents d'hypersensibilité à des médicaments ayant une structure chimique ou une classe similaire à celle de la balcinrénone.
• Antécédents de syndrome du QT long ou de toute anomalie cliniquement significative sur l'ECG à 12 dérivations lors du dépistage ou au jour -1, selon le jugement de l'investigateur, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :
• Toute arythmie significative.
• Anomalies de conduction (par exemple, syndrome de Wolff Parkinson White, bloc AV du deuxième degré ; à la discrétion de l'investigateur).
• QTcF prolongé > 450 ms pour les participants ayant une fonction hépatique normale ; > 480 ms pour les participants présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.
• Raccourcissement ou prolongation de l'intervalle PR (PQ) cliniquement significatif (< 120 ms) (> 240 ms) ; bloc AV intermittent du deuxième ou du troisième degré, ou dissociation AV.
• Bloc de branche complet et/ou durée QRS > 120 ms.
• L’un des signes suivants ou confirmation d’une infection au COVID-19 lors du dépistage ou au jour -1 :
• Le participant a un résultat positif au test SARS-CoV-2 dans les 2 semaines précédant le dépistage, lors du dépistage ou le jour -1.
• Signes et symptômes cliniques compatibles avec le COVID-19 (par exemple, fièvre, toux sèche, dyspnée, mal de gorge, fatigue) dans les 2 semaines précédant le dépistage ou le jour -1.
• Test positif au VIH lors du dépistage.
• Résultats positifs au dépistage de l'antigène de surface de l'hépatite B, de l'anticorps central de l'hépatite B ou du virus de l'hépatite C. Les participants présentant une insuffisance hépatique avec un anticorps anti-hépatite B total positif ou un résultat positif pour l'hépatite C peuvent être inclus si un test ADN de suivi du virus de l'hépatite B ou un test de suivi de l'ARN du virus de l'hépatite C est négatif.
• Antécédents ou présence d'une maladie thyroïdienne cliniquement significative, de l'avis de l'investigateur. Les participants présentant des taux de TSH cliniquement significatifs en dehors des limites normales lors du dépistage ne seront pas inscrits. Les participants sous traitement de remplacement thyroïdien stable ne sont pas exclus.
• Antécédents ou présence d'un état médical ou psychiatrique cliniquement significatif ou instable ou maladie de l'avis de l'investigateur.
• Le participant est mentalement ou légalement incapable ou a des problèmes émotionnels importants au moment de la visite de sélection ou du jour -1 ou attendus pendant la conduite de l'étude.
• Antécédents de toute intervention chirurgicale majeure dans les 30 jours précédant l'intervention de l'étude.
• Toute condition cliniquement ou chirurgicalement significative pouvant affecter l'absorption et/ou l'excrétion de la balcinrénone de l'avis de l'investigateur, y compris les restrictions gastriques et la chirurgie bariatrique (par exemple, pontage gastrique). L'appendicectomie simple et la réparation d'une hernie seront autorisées. Une cholécystectomie non compliquée est autorisée à la discrétion de l'investigateur.
• Jugement de l'investigateur selon lequel le participant ne devrait pas participer à l'étude s'il présente des problèmes médicaux mineurs en cours ou récents (c'est-à-dire pendant la période de sélection) qui peuvent interférer avec l'interprétation des données de l'étude ou s'il est considéré comme peu susceptible de se conformer à l'étude. procédures, restrictions et exigences.
• Utilisation de tout médicament défini comme médicament interdit (voir Annexe E) dans les 2 semaines précédant l'intervention de l'étude ou plus si le médicament a une longue demi-vie.
• Impossible de s'abstenir de ce qui suit pendant 10 heures avant et 10 heures après l'intervention de l'étude : Liants phosphatés (par exemple, hydroxyde d'aluminium et carbonate de calcium).

Agents réducteurs d'acide (par exemple, ranitidine/nizatidine ou inhibiteurs de la pompe à protons). Cholestyramine/colestipol. Agents ARM (par exemple, spironolactone, éplérénone, finerénone).

• A reçu une autre nouvelle entité chimique (définie comme un composé dont la commercialisation n'a pas été approuvée) dans les 30 jours suivant l'intervention dans cette étude ou, si connue, 5 demi-vies depuis la dernière dose dans l'étude précédente pour étudier l'intervention dans cette étude , selon la durée la plus longue.
• Inscription antérieure à la présente étude. Remarque : les participants ont consenti et ont été sélectionnés, mais n'ont pas reçu d'intervention dans cette étude ou dans une étude précédente de phase I, ne sont pas exclus.
• Le participant fume plus de 10 cigarettes (c.-à-d. 1/2 paquet) par jour ou équivalent (par exemple, cigarette électronique, pipe, cigare, tabac à chiquer, timbre à la nicotine, gomme à la nicotine) et est incapable de se conformer aux restrictions en matière de nicotine (Section 5.3.2) au cours de l'étude.
• Dépistage positif pour les drogues abusives (sauf si le participant souffre d'insuffisance hépatique et que le dépistage positif est dû à un ou plusieurs médicaments prescrits par le médecin) et/ou un test d'alcoolémie lors du dépistage ou du jour -1.
• Réception de produits sanguins dans les 2 mois précédant le jour -1, don de plasma ou de plaquettes dans le mois précédant le jour -1, ou tout don de sang/perte de sang > 500 ml dans les 3 mois précédant le jour -1.
• Implication de tout employé d’AstraZeneca ou de l’unité clinique ou de ses proches.
• Les participants vulnérables, par exemple, maintenus en détention, adultes protégés sous tutelle, curatelle ou internés dans une institution par ordre gouvernemental ou juridique.
• Jugement de l'investigateur selon lequel le participant ne devrait pas participer à l'étude s'il est peu probable que le participant se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.

Les participants atteints d'insuffisance hépatique sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

• Cerclage œsophagien dans les 3 mois précédant le jour -1 ou traitement requis pour une hémorragie gastro-intestinale dans les 6 mois précédant le jour -1.
• Ascite nécessitant une paracentèse et une perfusion d'albumine à des intervalles de 4 semaines ou moins.
• Antécédents de paracentèse dans les 30 jours précédant le dépistage.
• Fonction hépatique fluctuante ou détériorée rapidement, comme indiqué par une forte variation ou une aggravation des signes cliniques et/ou biologiques d'insuffisance hépatique au cours de la période de dépistage.
• De l'avis de l'investigateur, toute preuve d'une maladie systémique grave ou incontrôlée (par exemple, maladie rénale, cardiovasculaire ou respiratoire actuellement instable ou non compensée) ou résultat de laboratoire qui rend dangereux pour le participant la participation à l'étude.
• Présence d'un carcinome hépatocellulaire ou d'une maladie hépatique aiguë provoquée par une infection ou une toxicité médicamenteuse.
• Insuffisance hépatique due à une maladie non hépatique (par exemple, IC droite).
• Obstruction biliaire ou autres causes d'insuffisance hépatique non liées à un trouble parenchymateux et/ou à une maladie du foie.
• Encéphalopathie hépatique cliniquement pertinente (grade 2 ou plus) au moment du dépistage ou au jour -1.
• A eu besoin d'un nouveau médicament pour l'encéphalopathie hépatique dans les 3 mois précédant le jour -1.
• Numération plaquettaire < 35 × 109/L et/ou nombre de neutrophiles < 1,2 × 109/L et/ou hémoglobine < 85 g/L.
• Greffe d'organe fonctionnant actuellement ou prévue pour recevoir une greffe d'organe dans les 2 mois suivant le dépistage ou le jour -1.
• Le participant a subi un shunt porto-systémique (y compris des shunts portosystémiques intrahépatiques transjugulaires).
• Antécédents d'abus de drogues dans l'année précédant le dépistage.
• Antécédents d'abus d'alcool dans les 3 mois précédant le dépistage et/ou consommation > 21 unités par semaine pour les hommes et > 14 unités par semaine pour les femmes. Une unité d'alcool équivaut à 12 oz (360 ml) de bière, 1½ oz (45 ml) d'alcool ou 5 oz (150 ml) de vin.
• TA systolique en décubitus dorsal > 160 ou <90 mmHg et TA diastolique > 95 ou <40 mmHg au moment du dépistage ou au jour -1. Une répétition est autorisée.
• Fréquence du pouls en décubitus dorsal < 50 bpm ou > 99 bpm au moment du dépistage ou au jour -1. Une répétition est autorisée.
• Bradyarythmie cardiaque ou tachyarythmie nécessitant un traitement (fibrillation/flutter auriculaire avec contrôle optimal de la fréquence ventriculaire n'est pas exclu) lors du dépistage ou au jour -1.
• Dyscrasies sanguines avec risque accru de saignement, y compris purpura thrombocytopénique idiopathique et purpura thrombocytopénique thrombotique ou symptômes de risque accru de saignement (saignements fréquents des gencives ou saignements de nez) lors du dépistage ou au jour -1.
• Antécédents de diabète sucré instable comme en témoigne une hémoglobine A1c ≥ 9 % au moment du dépistage.

Les participants ayant une fonction hépatique normale sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

• Antécédents de toute maladie ou trouble cliniquement important qui, de l'avis de l'investigateur, peut soit mettre le participant en danger en raison de sa participation à l'étude, soit influencer les résultats ou la capacité du participant à participer à l'étude.
• Antécédents ou présence d'une maladie gastro-intestinale, hépatique ou rénale ou de toute autre affection connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de médicaments.
• Toute maladie cliniquement importante, procédure médicale/chirurgicale ou traumatisme dans les 4 semaines suivant l'administration de la dose.

• Toutes les valeurs de laboratoire présentant les écarts suivants lors du dépistage ou au jour -1

  (1 répétition de confirmation est autorisée) :

• ALT et/ou AST > 1,2 × LSN.
• Nombre de globules blancs et/ou nombre de plaquettes < limite inférieure de la normale ; hémoglobine < 11,0 g/dL pour les femmes ou < 12,0 g/dL pour les hommes.
• Temps de thrombine partiel activé et temps de prothrombine (ou INR) > 1,2 × LSN.
• Bilirubine > 1,5 × LSN (ou syndrome de Gilbert connu).
• Modifications de tout médicament actuel (initiation, changement de dose ou arrêt), pouvant avoir un impact sur les résultats de l'étude (tels que jugés par l'investigateur) dans les 2 semaines précédant le dépistage et jusqu'à l'intervention de l'étude. Ce critère ne s'applique pas aux médicaments prescrits pour un usage occasionnel.
• Antécédents ou présence d'une maladie hépatique ou signes d'autres formes connues de maladie hépatique chronique connue, par exemple maladie alcoolique du foie, hépatite B, hépatite C, cirrhose biliaire primitive, cirrhose sclérotique primitive, hépatite auto-immune, maladie de Wilson, surcharge en fer, alpha-1 -déficit en antitrypsine, lésion hépatique d'origine médicamenteuse, carcinome hépatocellulaire connu ou suspecté.
• Antécédents d'abus de drogues dans les 2 ans précédant le dépistage.
• Antécédents d'abus d'alcool dans les 2 ans précédant le dépistage et/ou consommation > 21 unités par semaine pour les hommes et > 14 unités par semaine pour les femmes. Une unité d'alcool équivaut à 12 oz (360 ml) de bière, 1½ oz (45 ml) d'alcool ou 5 oz (150 ml) de vin.
• TA systolique en décubitus dorsal > 150 ou < 90 mmHg et TA diastolique > 95 ou < 50 mmHg au dépistage ou au jour -1. Une répétition est autorisée.
• Fréquence du pouls en décubitus dorsal < 45 bpm ou > 100 bpm au dépistage ou au jour -1. Une répétition est autorisée.