Studio per indagare l'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica, sulla sicurezza e sulla tollerabilità del balcinrenone

Criterio di inclusione:

- Il partecipante deve avere un'età compresa tra 18 e 79 anni compresi al momento della firma del consenso informato.

Per i partecipanti con insufficienza epatica:

• Il partecipante deve avere una diagnosi di insufficienza epatica cronica (≥ 6 mesi) e stabile Child Pugh di classe A o B (ad esempio, nessun cambiamento clinicamente significativo nei segni, sintomi o parametri di laboratorio dello stato della malattia epatica entro 30 giorni prima dello screening dello studio, come determinato dallo sperimentatore allo screening e al Giorno -1).
• Devono essere disponibili i documenti giustificativi che confermano la compromissione epatica del partecipante; l'autovalutazione del partecipante non è accettabile; il partecipante deve essere classificato dallo sperimentatore come CP di Classe A o B allo screening.
• I partecipanti devono essere stabili su un farmaco concomitante e/o un regime di trattamento (definito come non iniziare un nuovo trattamento/farmaco/i o una modifica nel dosaggio o nella frequenza del/i farmaco/i concomitante/i entro 2 settimane prima dello screening). Piccoli cambiamenti nel dosaggio possono essere accettati a discrezione dello sperimentatore.

Per i partecipanti con funzionalità epatica normale:

• Il partecipante deve essere in buona salute dal punto di vista medico senza anamnesi medica, esame fisico, profili di laboratorio, segni vitali o ECG a 12 derivazioni clinicamente significativi, come ritenuto dallo sperimentatore allo screening e al Giorno -1.
• Peso corporeo ≥ 50 kg; BMI compreso tra 18,0 e 42,0 kg/m2 (incluso) misurato allo screening.
• Sesso: maschile e femminile.
• Le femmine non devono essere in allattamento e non devono avere un test di gravidanza positivo allo screening e al giorno -1.
• Le donne in età fertile (definite come partecipanti di sesso femminile che non sono né sterilizzate in modo permanente [isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale] né in postmenopausa) devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (descritto di seguito).
• Un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come quello che può raggiungere un tasso di fallimento inferiore all’1% all’anno se utilizzato in modo coerente e corretto. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace, come definito di seguito, dall'arruolamento durante lo studio e fino ad almeno 4 settimane dopo l'intervento dello studio.
• I metodi contraccettivi altamente efficaci includono: astinenza sessuale (astinenza periodica [ad es., metodi di calendario, di ovulazione, sintotermici, post-ovulazione], dichiarazione di astinenza per la durata dell'esposizione all'IMP e astinenza [coito interrotto], solo spermicidi e contraccezione durante l'allattamento. metodi contraccettivi per l’amenorrea non sono accettabili), partner vasectomizzato, occlusione tubarica bilaterale, contraccettivi ormonali combinati (contenenti estrogeni e progestinici) associati ad inibizione dell’ovulazione (orali, intravaginali, transdermici), contraccettivi ormonali a base di solo progestinico associati ad inibizione dell’ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile), dispositivo intrauterino, sistema intrauterino di rilascio degli ormoni.
• Donne in età non fertile (definite come partecipanti di sesso femminile che sono state permanentemente sterilizzate chirurgicamente [isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale] o in postmenopausa).
• Le donne saranno considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi prima della data prevista per l'intervento in studio senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:
• Le donne di età < 55 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione del trattamento ormonale esogeno e livelli di FSH nell'intervallo postmenopausale.
• Le donne di età ≥ 55 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
• Lo stato postmenopausale per i partecipanti con insufficienza epatica in base ai livelli di FSH può essere a discrezione dello sperimentatore.
• In grado di fornire il consenso informato firmato come descritto nell'Appendice A che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nell'ICF e nel presente protocollo.
• Fornitura di ICF scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi obbligatori specifici dello studio.

Criteri di esclusione:

• Il partecipante ha eGFR < 60 ml/minuto/1,73 m2 calcolato da CKD-EPI.
• Storia di grave allergia/ipersensibilità o allergia/ipersensibilità clinicamente importante in corso, come giudicato dallo sperimentatore allo screening o al giorno -1, o storia di ipersensibilità a farmaci con una struttura chimica o una classe simile al balcinrenone.
• Anamnesi di sindrome del QT lungo o qualsiasi anomalia clinicamente significativa sull'ECG a 12 derivazioni allo screening o al giorno -1, a giudizio dello sperimentatore, incluso ma non limitato a uno dei seguenti:
• Qualsiasi aritmia significativa.
• Anomalie della conduzione (ad esempio, sindrome di Wolff Parkinson White, blocco AV di secondo grado; a discrezione dello sperimentatore).
• QTcF prolungato > 450 ms per i partecipanti con funzionalità epatica normale; > 480 ms per i partecipanti con compromissione epatica lieve o moderata.
• Accorciamento (< 120 ms) o prolungamento (> 240 ms) dell'intervallo PR (PQ) clinicamente significativo; blocco AV intermittente di secondo o terzo grado o dissociazione AV.
• Blocco di branca completo e/o durata QRS > 120 ms.
• Uno qualsiasi dei seguenti segni o conferma dell'infezione da COVID-19 allo screening o al Giorno -1:
• Il partecipante ha un risultato positivo al test SARS-CoV-2 entro 2 settimane prima dello screening, allo screening o al giorno -1.
• Segni e sintomi clinici coerenti con COVID-19 (ad esempio febbre, tosse secca, dispnea, mal di gola, affaticamento) entro 2 settimane prima dello screening o del giorno -1.
• Test positivo per l'HIV allo screening.
• Risultati positivi allo screening per l'antigene di superficie dell'epatite B, l'anticorpo core dell'epatite B o il virus dell'epatite C. I partecipanti con funzionalità epatica compromessa con anticorpo core dell'epatite B totale positivo o risultato positivo dell'epatite C possono essere inclusi se un test del DNA del virus dell'epatite B di follow-up o un test dell'RNA del virus dell'epatite C di follow-up è negativo.
• Anamnesi o presenza di malattia tiroidea clinicamente significativa, a giudizio dello sperimentatore. I partecipanti con livelli di TSH clinicamente significativi al di fuori dei limiti normali allo screening non verranno arruolati. I partecipanti alla terapia sostitutiva tiroidea stabile non sono esclusi.
• Storia o presenza di condizioni o malattie mediche o psichiatriche clinicamente significative o instabili secondo il parere dello sperimentatore.
• Il partecipante è mentalmente o legalmente incapace o presenta problemi emotivi significativi al momento della visita di screening o del Giorno -1 o previsti durante lo svolgimento dello studio.
• Storia di qualsiasi procedura chirurgica importante entro 30 giorni prima dell'intervento in studio.
• Qualsiasi condizione clinicamente o chirurgicamente significativa che possa influenzare l'assorbimento e/o l'escrezione del balcinrenone secondo l'opinione dello sperimentatore, comprese restrizioni gastriche e chirurgia bariatrica (ad es. bypass gastrico). Saranno consentite l'appendicectomia non complicata e la riparazione dell'ernia. La colecistectomia non complicata è consentita a discrezione dello sperimentatore.
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se ha eventuali disturbi medici minori in corso o recenti (cioè durante il periodo di screening) che potrebbero interferire con l'interpretazione dei dati dello studio o se è considerato improbabile che rispettino lo studio procedure, restrizioni e requisiti.
• Uso di qualsiasi farmaco definito come farmaco proibito (vedere Appendice E) entro 2 settimane prima dell'intervento in studio o più a lungo se il farmaco ha una lunga emivita.
• Impossibile astenersi da quanto segue per 10 ore prima e 10 ore dopo l'intervento in studio: Leganti del fosfato (ad esempio, idrossido di alluminio e carbonanato di calcio).

Agenti che riducono l'acidità (ad es. ranitidina/nizatidina o inibitori della pompa protonica). Colestiramina/colestipolo. Agenti MRA (ad esempio spironolattone, eplerenone, finerenone).

• Ha ricevuto un'altra nuova entità chimica (definita come un composto che non è stato approvato per la commercializzazione) entro 30 giorni dall'intervento in questo studio o, se noto, 5 emivite dall'ultima dose nello studio precedente all'intervento in questo studio , a seconda di quale sia il più lungo.
• Iscrizione precedente al presente studio. Nota: non sono esclusi i partecipanti che hanno acconsentito e sono stati sottoposti a screening, ma che non hanno ricevuto l'intervento in questo studio o in un precedente studio di Fase I.
• Il partecipante fuma più di 10 sigarette (cioè 1/2 pacchetto) al giorno o equivalenti (ad esempio, sigaretta elettronica, pipa, sigaro, tabacco da masticare, cerotti alla nicotina, gomme alla nicotina) e non è in grado di rispettare le restrizioni sulla nicotina (Sezione 5.3.2) durante lo studio.
• Screening positivo per droghe d'abuso (a meno che il partecipante non abbia insufficienza epatica e lo screening positivo sia dovuto a farmaci prescritti dal medico) e/o test dell'alcol allo screening o al giorno -1.
• Ricezione di prodotti sanguigni entro 2 mesi prima del Giorno -1, donazione di plasma o piastrine entro 1 mese prima del Giorno -1 o qualsiasi donazione di sangue/perdita di sangue > 500 ml entro 3 mesi prima del Giorno -1.
• Coinvolgimento di qualsiasi dipendente di AstraZeneca o di un'unità clinica o dei loro parenti stretti.
• Partecipanti vulnerabili, ad esempio, tenuti in detenzione, adulti protetti sotto tutela, amministrazione fiduciaria o affidati a un istituto per ordine governativo o giuridico.
• Giudizio dello sperimentatore secondo cui il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il partecipante rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.

I partecipanti con insufficienza epatica sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

• Bendaggio esofageo entro 3 mesi prima del Giorno -1 o trattamento richiesto per sanguinamento gastrointestinale entro 6 mesi prima del Giorno -1.
• Ascite che richiede paracentesi e infusione di albumina a intervalli di 4 settimane o meno.
• Anamnesi di paracentesi nei 30 giorni precedenti lo screening.
• Funzionalità epatica fluttuante o in rapido deterioramento, come indicato da una forte variazione o peggioramento dei segni clinici e/o di laboratorio di compromissione epatica durante il periodo di screening.
• A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di ulteriore malattia sistemica grave o non controllata (ad esempio, malattia renale, cardiovascolare o respiratoria attualmente instabile o non compensata) o riscontro di laboratorio che rende pericolosa per il partecipante la partecipazione allo studio.
• Presenza di un carcinoma epatocellulare o di una malattia epatica acuta causata da un'infezione o dalla tossicità di un farmaco.
• Insufficienza epatica dovuta a malattia non epatica (ad es., scompenso cardiaco destro).
• Ostruzione biliare o altre cause di compromissione epatica non correlate a disturbi del parenchima e/o malattie del fegato.
• Encefalopatia epatica clinicamente rilevante (grado 2 o superiore) allo screening o al giorno -1.
• Ha richiesto nuovi farmaci per l'encefalopatia epatica nei 3 mesi precedenti il ​​giorno -1.
• Conta piastrinica < 35 × 109/L e/o conta dei neutrofili < 1,2 × 109/L e/o emoglobina < 85 g/L.
• Trapianto di organi attualmente funzionante o previsto per ricevere un trapianto di organi entro 2 mesi dallo screening o dal giorno -1.
• Il partecipante ha avuto uno shunt porto-sistemico (compresi gli shunt portosistemici intraepatici transgiugulari).
• Storia di abuso di droghe entro 1 anno prima dello screening.
• Storia di abuso di alcol nei 3 mesi precedenti lo screening e/o consumo di > 21 unità a settimana per i maschi e > 14 unità a settimana per le femmine. Un'unità di alcol equivale a 360 ml di birra, 45 ml di liquore o 150 ml di vino.
• Pressione sistolica in posizione supina > 160 o <90 mmHg e pressione diastolica > 95 o < 40 mmHg allo screening o al giorno -1. È consentita una ripetizione.
• Frequenza cardiaca in posizione supina < 50 bpm o > 99 bpm allo screening o al giorno -1. È consentita una ripetizione.
• Bradiaritmia o tachiaritmia cardiaca che richiedono trattamento (non è esclusa la fibrillazione/flutter atriale con controllo ottimale della frequenza ventricolare) allo screening o al Giorno -1.
• Discrasie ematiche con aumentato rischio di sanguinamento, inclusa porpora trombocitopenica idiopatica e porpora trombotica trombocitopenica o sintomi di aumentato rischio di sanguinamento (frequente sanguinamento delle gengive o sangue dal naso) allo screening o al Giorno -1.
• Anamnesi di diabete mellito instabile evidenziato da emoglobina A1c ≥ 9% allo screening.

I partecipanti con funzionalità epatica normale sono esclusi dallo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

• Storia di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente importante che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe mettere a rischio il partecipante a causa della partecipazione allo studio o influenzare i risultati o la capacità del partecipante di partecipare allo studio.
• Storia o presenza di malattie gastrointestinali, epatiche o renali o qualsiasi altra condizione nota che interferisce con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
• Qualsiasi malattia clinicamente importante, procedura medico/chirurgica o trauma entro 4 settimane dalla somministrazione della dose.

• Qualsiasi valore di laboratorio con le seguenti deviazioni allo screening o al giorno -1

  (è consentita 1 ripetizione di conferma):

• ALT e/o AST > 1,2 × ULN.
• Conta dei globuli bianchi e/o delle piastrine < limite inferiore della norma; emoglobina < 11,0 g/dL per le femmine o < 12,0 g/dL per i maschi.
• Tempo di trombina parziale attivato e tempo di protrombina (o INR) > 1,2 × ULN.
• Bilirubina > 1,5 × ULN (o nota sindrome di Gilbert).
• Modifiche a qualsiasi farmaco attuale (inizio, modifica della dose o cessazione), che potrebbero influire sulle letture dello studio (a giudizio dello sperimentatore) entro 2 settimane prima dello screening e fino all'intervento dello studio. Questo criterio non si applica ai farmaci prescritti per uso occasionale.
• Storia o presenza di malattia epatica o evidenza di altre forme note di malattia epatica cronica nota, ad esempio, malattia epatica alcolica, epatite B, epatite C, cirrosi biliare primitiva, cirrosi sclerotica primaria, epatite autoimmune, malattia di Wilson, sovraccarico di ferro, alfa-1 -deficit di antitripsina, danno epatico indotto da farmaci, carcinoma epatocellulare noto o sospetto.
• Storia di abuso di farmaci nei 2 anni precedenti lo screening.
• Storia di abuso di alcol nei 2 anni precedenti allo screening e/o consumo di > 21 unità a settimana per i maschi e > 14 unità a settimana per le femmine. Un'unità di alcol equivale a 360 ml di birra, 45 ml di liquore o 150 ml di vino.
• Pressione sistolica in posizione supina > 150 o < 90 mmHg e pressione diastolica > 95 o < 50 mmHg allo screening o al giorno -1. È consentita una ripetizione.
• Frequenza cardiaca in posizione supina < 45 bpm o > 100 bpm allo screening o al giorno -1. È consentita una ripetizione.