Studie zur Untersuchung der Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit von Balcinrenon

Einschlusskriterien:

- Der Teilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung 18 bis einschließlich 79 Jahre alt sein.

Für Teilnehmer mit Leberfunktionsstörung:

• Bei dem Teilnehmer muss die Diagnose einer chronischen (≥ 6 Monate) und stabilen Leberfunktionsstörung der Child-Pugh-Klasse A oder B vorliegen (z. B. keine klinisch signifikante Änderung der Anzeichen, Symptome oder Laborparameter des Lebererkrankungsstatus innerhalb von 30 Tagen vor dem Studienscreening). vom Prüfer beim Screening und am Tag -1 bestimmt).
• Es müssen Belege vorliegen, die die Leberfunktionsstörung des Teilnehmers bestätigen. Die Selbstauskunft der Teilnehmer ist nicht akzeptabel. Der Teilnehmer muss vom Prüfer beim Screening als CP-Klasse A oder B eingestuft werden.
• Die Teilnehmer müssen bei der Einnahme einer Begleitmedikation und/oder eines Behandlungsschemas stabil sein (definiert als Nichtbeginn einer neuen Behandlung/Medikation(en) oder eine Änderung der Dosierung oder Häufigkeit der Begleitmedikation(en) innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening). Geringfügige Änderungen der Dosierung können nach Ermessen des Prüfarztes akzeptiert werden.

Für Teilnehmer mit normaler Leberfunktion:

• Der Teilnehmer muss medizinisch gesund sein und keine klinisch bedeutsame Krankengeschichte, körperliche Untersuchung, Laborprofile, Vitalfunktionen oder 12-Kanal-EKGs aufweisen, wie vom Prüfer beim Screening und am ersten Tag festgestellt.
• Körpergewicht ≥ 50 kg; BMI im Bereich von 18,0 bis 42,0 kg/m2 (einschließlich), gemessen beim Screening.
• Geschlecht: männlich und weiblich.
• Frauen dürfen nicht stillen und dürfen beim Screening und am Tag -1 keinen positiven Schwangerschaftstest haben.
• Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als Teilnehmerinnen, die weder dauerhaft sterilisiert (Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie) noch postmenopausal sind) müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden (siehe unten).
• Als hochwirksam gilt eine Verhütungsmethode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Versagensrate von weniger als 1 % pro Jahr erreichen kann. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner sexuell aktiv sind, müssen ab der Einschreibung während der gesamten Studie und bis mindestens 4 Wochen nach Studienintervention der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode, wie unten definiert, zustimmen.
• Zu den hochwirksamen Methoden der Empfängnisverhütung gehören: sexuelle Abstinenz (periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden], Abstinenzerklärung für die Dauer der IMP-Exposition und Entzug [Coitus interruptus], nur Spermizide und Stillzeit). Amenorrhoe-Methode sind keine akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung), ein vasektomierter Partner, beidseitiger Tubenverschluss, kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption mit Hemmung des Eisprungs (oral, intravaginal, transdermal), hormonelle Kontrazeption nur mit Gestagen mit Hemmung des Eisprungs (oral, injizierbar, implantierbar), Intrauterinpessar, intrauterines Hormonfreisetzungssystem.
• Frauen im nicht gebärfähigen Alter (definiert als Teilnehmerinnen, die dauerhaft chirurgisch sterilisiert [Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie] oder postmenopausal sind).
• Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie 12 Monate vor dem geplanten Studieninterventionstermin ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch waren. Es gelten folgende altersspezifische Anforderungen:
• Frauen unter 55 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung und FSH-Spiegel im postmenopausalen Bereich amenorrhoisch sind.
• Frauen ≥ 55 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind.
• Der postmenopausale Status für Teilnehmer mit Leberfunktionsstörung basierend auf den FSH-Werten kann im Ermessen des Prüfarztes liegen.
• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, wie in Anhang A beschrieben, einschließlich der Einhaltung der im ICF und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen.
• Bereitstellung eines unterzeichneten und datierten schriftlichen ICF vor allen obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.

Ausschlusskriterien:

• Der Teilnehmer hat eine eGFR < 60 ml/Minute/1,73 m2, berechnet durch CKD-EPI.
• Schwere Allergie/Überempfindlichkeit in der Anamnese oder anhaltende klinisch bedeutsame Allergie/Überempfindlichkeit, wie vom Prüfer beim Screening oder am Tag -1 beurteilt, oder Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Balcinrenon in der Anamnese.
• Vorgeschichte eines langen QT-Syndroms oder klinisch signifikanter Anomalien im 12-Kanal-EKG beim Screening oder am Tag -1, nach Beurteilung durch den Prüfarzt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, eines der folgenden:
• Jede erhebliche Arrhythmie.
• Leitungsstörungen (z. B. Wolff-Parkinson-White-Syndrom, AV-Block zweiten Grades; nach Ermessen des Prüfarztes).
• Verlängertes QTcF > 450 ms für Teilnehmer mit normaler Leberfunktion; > 480 ms für Teilnehmer mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung.
• Klinisch signifikante PR (PQ)-Intervallverkürzung (< 120 ms) oder Verlängerung (> 240 ms); intermittierender AV-Block zweiten oder dritten Grades oder AV-Dissoziation.
• Kompletter Schenkelblock und/oder QRS-Dauer > 120 ms.
• Eines der folgenden Anzeichen oder Bestätigung einer COVID-19-Infektion beim Screening oder am Tag -1:
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening, beim Screening oder am Tag -1 ein positives SARS-CoV-2-Testergebnis.
• Klinische Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit COVID-19 (z. B. Fieber, trockener Husten, Atemnot, Halsschmerzen, Müdigkeit) innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening oder Tag -1.
• Positiver HIV-Test beim Screening.
• Positive Ergebnisse beim Screening auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen, Hepatitis-B-Core-Antikörper oder Hepatitis-C-Virus. Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion und positivem Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper oder positivem Hepatitis-C-Ergebnis können eingeschlossen werden, wenn ein nachfolgender Hepatitis-B-Virus-DNA-Test oder ein nachfolgender Hepatitis-C-Virus-RNA-Test negativ ist.
• Anamnese oder Vorliegen einer klinisch signifikanten Schilddrüsenerkrankung nach Ansicht des Prüfarztes. Teilnehmer mit klinisch signifikanten TSH-Werten außerhalb der normalen Grenzen beim Screening werden nicht eingeschrieben. Teilnehmer, die eine stabile Schilddrüsenersatztherapie erhalten, sind nicht ausgeschlossen.
• Anamnese oder Vorliegen eines nach Ansicht des Prüfers klinisch bedeutsamen oder instabilen medizinischen oder psychiatrischen Zustands oder einer Krankheit.
• Der Teilnehmer ist zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs oder am Tag -1 oder zu erwarten während der Durchführung der Studie geistig oder geschäftsunfähig oder hat erhebliche emotionale Probleme.
• Anamnese eines größeren chirurgischen Eingriffs innerhalb von 30 Tagen vor Studienintervention.
• Jeder klinisch oder chirurgisch bedeutsame Zustand, der nach Ansicht des Prüfers die Absorption und/oder Ausscheidung von Balcinrenon beeinflussen kann, einschließlich Magenbeschränkungen und bariatrischer Chirurgie (z. B. Magenbypass). Eine unkomplizierte Appendektomie und Hernienreparatur sind zulässig. Eine unkomplizierte Cholezystektomie ist nach Ermessen des Prüfarztes zulässig.
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Teilnehmer nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn er aktuelle oder kürzlich (d. h. während des Screening-Zeitraums) geringfügige medizinische Beschwerden hat, die die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnten, oder wenn davon ausgegangen wird, dass es unwahrscheinlich ist, dass er der Studie entspricht Verfahren, Einschränkungen und Anforderungen.
• Verwendung von Medikamenten, die als verbotene Medikamente definiert sind (siehe Anhang E), innerhalb von 2 Wochen vor Studienintervention oder länger, wenn das Medikament eine lange Halbwertszeit hat.
• Folgendes kann 10 Stunden vor und 10 Stunden nach der Studienintervention nicht unterlassen werden: Phosphatbinder (z. B. Aluminiumhydroxid und Calciumcarbonat).

Säurereduzierende Mittel (z. B. Ranitidin/Nizatidin oder Protonenpumpenhemmer). Cholestyramin/Colestipol. MRA-Wirkstoffe (z. B. Spironolacton, Eplerenon, Finerenon).

• Hat innerhalb von 30 Tagen nach der Studienintervention in dieser Studie oder, falls bekannt, innerhalb von 5 Halbwertszeiten von der letzten Dosis in der vorherigen Studie bis zur Studienintervention in dieser Studie eine weitere neue chemische Substanz erhalten (definiert als eine Verbindung, die nicht zur Vermarktung zugelassen wurde). , je nachdem, was länger ist.
• Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie. Hinweis: Teilnehmer haben zugestimmt und sich einem Screening unterzogen, aber keine Studienintervention in dieser Studie oder einer früheren Phase-I-Studie erhalten, sind nicht ausgeschlossen.
• Der Teilnehmer raucht mehr als 10 Zigaretten (d. h. 1/2 Packung) pro Tag oder gleichwertige Zigaretten (z. B. E-Dampf-Zigarette, Pfeife, Zigarre, Kautabak, Nikotinpflaster, Nikotinkaugummi) und ist nicht in der Lage, die Nikotinbeschränkungen einzuhalten (Abschnitt 5.3.2) während der Studie.
• Positives Screening auf Drogenmissbrauch (es sei denn, der Teilnehmer hat eine Leberfunktionsstörung und das positive Screening ist auf vom Arzt verschriebene Medikamente zurückzuführen) und/oder Alkoholtest beim Screening oder am Tag -1.
• Erhalt von Blutprodukten innerhalb von 2 Monaten vor Tag -1, Plasma- oder Blutplättchenspende innerhalb von 1 Monat vor Tag -1 oder Blutspende/Blutverlust > 500 ml innerhalb von 3 Monaten vor Tag -1.
• Beteiligung eines Mitarbeiters von AstraZeneca oder einer Klinikeinheit oder deren nahen Verwandten.
• Schutzbedürftige Teilnehmer, die z. B. in Haft gehalten werden, Erwachsene unter Vormundschaft oder Treuhänderschaft schützen oder aufgrund behördlicher oder rechtlicher Anordnung in eine Einrichtung eingewiesen werden.
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Teilnehmer nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Teilnehmer die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.

Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

• Ösophagusband innerhalb von 3 Monaten vor Tag -1 oder erforderliche Behandlung von Magen-Darm-Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor Tag -1.
• Aszites erfordert Parazentese und Albumininfusion in Abständen von höchstens 4 Wochen.
• Anamnese einer Parazentese innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening.
• Schwankende oder sich schnell verschlechternde Leberfunktion, erkennbar an stark schwankenden oder sich verschlechternden klinischen und/oder laborchemischen Anzeichen einer Leberfunktionsstörung innerhalb des Screening-Zeitraums.
• Nach Ansicht des Prüfers alle Hinweise auf eine zusätzliche schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung (z. B. derzeit instabile oder nicht kompensierte Nieren-, Herz-Kreislauf- oder Atemwegserkrankungen) oder Laborbefunde, die die Teilnahme des Teilnehmers an der Studie unsicher machen.
• Vorliegen eines hepatozellulären Karzinoms oder einer akuten Lebererkrankung, die durch eine Infektion oder Arzneimitteltoxizität verursacht wurde.
• Leberfunktionsstörung aufgrund einer Nicht-Lebererkrankung (z. B. rechte Herzinsuffizienz).
• Gallenstauung oder andere Ursachen einer Leberfunktionsstörung, die nicht mit einer Parenchymstörung und/oder einer Lebererkrankung zusammenhängen.
• Klinisch relevante hepatische Enzephalopathie (Grad 2 oder höher) beim Screening oder am Tag -1.
• Hat innerhalb der 3 Monate vor Tag -1 neue Medikamente gegen hepatische Enzephalopathie benötigt.
• Thrombozytenzahl < 35 × 109/L und/oder Neutrophilenzahl < 1,2 × 109/L und/oder Hämoglobin < 85 g/L.
• Derzeit funktionierende Organtransplantation oder voraussichtliche Organtransplantation innerhalb von 2 Monaten nach dem Screening oder Tag -1.
• Der Teilnehmer hatte einen portosystemischen Shunt (einschließlich transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunts).
• Vorgeschichte von Drogenmissbrauch innerhalb eines Jahres vor dem Screening.
• Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening und/oder Konsum von > 21 Einheiten pro Woche bei Männern und > 14 Einheiten pro Woche bei Frauen. Eine Einheit Alkohol entspricht 12 oz (360 ml) Bier, 1½ oz (45 ml) Alkohol oder 5 oz (150 ml) Wein.
• Systolischer Blutdruck in Rückenlage > 160 oder <90 mmHg und diastolischer Blutdruck > 95 oder < 40 mmHg beim Screening oder am Tag -1. Eine Wiederholung ist erlaubt.
• Pulsfrequenz in Rückenlage < 50 Schläge pro Minute oder > 99 Schläge pro Minute beim Screening oder am Tag -1. Eine Wiederholung ist erlaubt.
• Herzliche Bradyarrhythmie oder Tachyarrhythmie, die eine Behandlung erfordern (Vorhofflimmern/-flattern mit optimaler Kontrolle der ventrikulären Frequenz ist nicht ausgeschlossen) beim Screening oder am Tag -1.
• Blutdyskrasien mit erhöhtem Blutungsrisiko, einschließlich idiopathischer thrombozytopenischer Purpura und thrombotischer thrombozytopenischer Purpura, oder Symptome eines erhöhten Blutungsrisikos (häufiges Zahnfleischbluten oder Nasenbluten) beim Screening oder am Tag -1.
• Anamnese eines instabilen Diabetes mellitus, nachgewiesen durch Hämoglobin A1c ≥ 9 % beim Screening.

Teilnehmer mit normaler Leberfunktion werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

• Anamnese einer klinisch bedeutsamen Krankheit oder Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes entweder den Teilnehmer aufgrund der Teilnahme an der Studie einem Risiko aussetzen oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Teilnehmers zur Teilnahme an der Studie beeinflussen kann.
• Vorgeschichte oder Vorliegen einer Magen-Darm-, Leber- oder Nierenerkrankung oder einer anderen Erkrankung, von der bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigt.
• Jede klinisch wichtige Krankheit, jeder medizinische/chirurgische Eingriff oder jedes Trauma innerhalb von 4 Wochen nach Verabreichung der Dosis.

• Alle Laborwerte mit den folgenden Abweichungen beim Screening oder am Tag -1

  (1 bestätigende Wiederholung ist erlaubt):

• ALT und/oder AST > 1,2 × ULN.
• Anzahl der weißen Blutkörperchen und/oder Blutplättchen < Untergrenze des Normalwerts; Hämoglobin < 11,0 g/dl für Frauen oder < 12,0 g/dl für Männer.
• Aktivierte partielle Thrombinzeit und Prothrombinzeit (oder INR) > 1,2 × ULN.
• Bilirubin > 1,5 × ULN (oder bekanntes Gilbert-Syndrom).
• Änderungen an einer aktuellen Medikation (Einleitung, Dosisänderung oder Beendigung), die sich innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening und bis zur Studienintervention auf die Studienergebnisse (nach Einschätzung des Prüfarztes) auswirken können. Dieses Kriterium gilt nicht für Medikamente, die zur gelegentlichen Einnahme verschrieben werden.
• Anamnese oder Vorliegen einer Lebererkrankung oder Anzeichen anderer bekannter Formen einer bekannten chronischen Lebererkrankung, z. B. alkoholische Lebererkrankung, Hepatitis B, Hepatitis C, primäre biliäre Zirrhose, primäre sklerotische Zirrhose, Autoimmunhepatitis, Morbus Wilson, Eisenüberladung, Alpha-1 -Antitrypsinmangel, arzneimittelbedingte Leberschädigung, bekanntes oder vermutetes hepatozelluläres Karzinom.
• Vorgeschichte von Drogenmissbrauch innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening.
• Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening und/oder Konsum von > 21 Einheiten pro Woche bei Männern und > 14 Einheiten pro Woche bei Frauen. Eine Einheit Alkohol entspricht 12 oz (360 ml) Bier, 1½ oz (45 ml) Alkohol oder 5 oz (150 ml) Wein.
• Systolischer Blutdruck in Rückenlage > 150 oder < 90 mmHg und diastolischer Blutdruck > 95 oder < 50 mmHg beim Screening oder am Tag -1. Eine Wiederholung ist erlaubt.
• Pulsfrequenz in Rückenlage < 45 Schläge pro Minute oder > 100 Schläge pro Minute beim Screening oder am Tag -1. Eine Wiederholung ist erlaubt.