Studie for å undersøke effekten av nedsatt leverfunksjon på farmakokinetikken, sikkerheten og tolerabiliteten til balcinrenon

Inklusjonskriterier:

- Deltakeren må være 18 til 79 år, inklusive, på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.

For deltaker med nedsatt leverfunksjon:

• Deltakeren må ha en diagnose av kronisk (≥ 6 måneder) og stabil leversvikt Child Pugh klasse A eller B (f.eks. ingen klinisk signifikant endring i tegn, symptomer eller laboratorieparametre for leversykdomsstatus innen 30 dager før studiescreening, som bestemt av etterforskeren ved screening og dag -1).
• Støttedokumenter som bekrefter deltakerens nedsatt leverfunksjon må være tilgjengelig; deltaker selvrapportering er ikke akseptabelt; deltakeren må klassifiseres av etterforskeren som CP klasse A eller B ved screening.
• Deltakerne må være stabile på en samtidig medisinering og/eller behandlingsregime (definert som å ikke starte en ny behandling/medikamenter eller en endring i dosering eller frekvens av samtidig medisinering innen 2 uker før screening). Mindre endringer i dosering kan aksepteres etter utrederens skjønn.

For deltaker med normal leverfunksjon:

• Deltakeren må være medisinsk frisk uten klinisk signifikant sykehistorie, fysisk undersøkelse, laboratorieprofiler, vitale tegn eller 12-avlednings-EKG, som vurderes av etterforskeren ved screening og dag -1.
• Kroppsvekt ≥ 50 kg; BMI innenfor området 18,0 til 42,0 kg/m2 (inkludert) målt ved screening.
• Kjønn: mann og kvinne.
• Hunnene må ikke ammende og må ikke ha positiv graviditetstest ved screening og på dag -1.
• Kvinner i fertil alder (definert som kvinnelige deltakere som verken er permanent sterilisert [hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi] eller postmenopausale) må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (beskrevet nedenfor).
• En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som en som kan oppnå en feilrate på mindre enn 1 % per år når den brukes konsekvent og riktig. Kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner, må godta å bruke én svært effektiv prevensjonsmetode, som definert nedenfor, fra påmelding gjennom hele studien og til minst 4 uker etter studieintervensjon.
• Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer: seksuell avholdenhet (periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder], erklæring om avholdenhet for varigheten av eksponering for IMP, og abstinens [coitus interruptus], kun sæddrepende midler og amming amenorémetoden er ikke akseptable prevensjonsmetoder), en vasektomisert partner, bilateral tubal okklusjon, kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal, transdermal), hormonell prevensjon som kun er gestagen assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar, implanterbar), intrauterin enhet, intrauterint hormonfrigjørende system.
• Kvinner i ikke-fertil alder (definert som kvinnelige deltakere som er permanent kirurgisk sterilisert [hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi] eller postmenopausal).
• Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder før den planlagte datoen for studieintervensjon uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:
• Kvinner < 55 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogen hormonbehandling og FSH-nivåer i postmenopausal området.
• Kvinner ≥ 55 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder eller mer etter seponering av all eksogen hormonbehandling.
• Postmenopausal status for deltakere med nedsatt leverfunksjon basert på FSH-nivåer kan avgjøres av utrederen.
• I stand til å gi signert informert samtykke som beskrevet i vedlegg A som inkluderer overholdelse av kravene og restriksjonene oppført i ICF og i denne protokollen.
• Levering av signert og datert skriftlig ICF før eventuelle obligatoriske studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakeren har eGFR < 60 ml/minutt/1,73 m2 som beregnet av CKD-EPI.
• Anamnese med alvorlig allergi/hypersensitivitet eller pågående klinisk viktig allergi/hypersensitivitet, som bedømt av etterforskeren ved screening eller dag -1, eller historie med overfølsomhet overfor legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som balcinrenon.
• Anamnese med langt QT-syndrom eller klinisk signifikante abnormiteter på 12-avlednings-EKG ved screening eller dag -1, som bedømt av etterforskeren, inkludert men ikke begrenset til noen av følgende:
• Enhver betydelig arytmi.
• Ledningsforstyrrelser (f.eks. Wolff Parkinson White-syndrom, andregrads AV-blokkering; etter utrederens skjønn).
• Forlenget QTcF > 450 ms for deltakere med normal leverfunksjon; > 480 ms for deltakere med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon.
• Klinisk signifikant PR (PQ) intervallforkortelse (< 120 ms) eller forlengelse (> 240 ms); intermitterende andre eller tredje grads AV-blokk, eller AV-dissosiasjon.
• Komplett grenblokk og/eller QRS-varighet > 120 ms.
• Noen av følgende tegn eller bekreftelse på COVID-19-infeksjon ved screening eller dag -1:
• Deltakeren har et positivt SARS-CoV-2-testresultat innen 2 uker før screening, ved screening eller på dag -1.
• Kliniske tegn og symptomer forenlig med COVID-19 (f.eks. feber, tørr hoste, dyspné, sår hals, tretthet) innen 2 uker før screening eller dag -1.
• Positiv test for HIV ved screening.
• Positive resultater ved screening for hepatitt B overflateantigen, hepatitt B kjerneantistoff eller hepatitt C-virus. Deltakere med nedsatt leverfunksjon med positivt totalt hepatitt B-kjerneantistoff eller positivt hepatitt C-resultat kan inkluderes dersom en oppfølgende hepatitt B-virus DNA-test eller oppfølgende hepatitt C-virus RNA-test er negativ.
• Historie eller tilstedeværelse av klinisk signifikant skjoldbruskkjertelsykdom, etter etterforskerens mening. Deltakere med klinisk signifikante TSH-nivåer utenfor normale grenser ved screening vil ikke bli registrert. Deltakere på stabil skjoldbruskkjertelerstatningsterapi er ikke ekskludert.
• Historie eller tilstedeværelse av klinisk signifikant eller ustabil medisinsk eller psykiatrisk tilstand eller sykdom etter etterforskerens oppfatning.
• Deltakeren er mentalt eller juridisk ufør eller har betydelige følelsesmessige problemer på tidspunktet for screeningbesøket eller dag -1 eller forventet under gjennomføringen av studien.
• Anamnese med større kirurgisk prosedyre innen 30 dager før studieintervensjon.
• Enhver klinisk eller kirurgisk signifikant tilstand som kan påvirke absorpsjon og/eller utskillelse av balcinrenon etter etterforskerens oppfatning, inkludert gastriske restriksjoner og bariatrisk kirurgi (f.eks. gastrisk bypass). Ukomplisert appendektomi og reparasjon av brokk vil bli tillatt. Ukomplisert kolecystektomi er tillatt etter etterforskerens skjønn.
• Bedømmelse fra etterforskeren om at deltakeren ikke skal delta i studien hvis de har noen pågående eller nylige (dvs. i løpet av screeningsperioden) mindre medisinske plager som kan forstyrre tolkningen av studiedata eller hvis det er usannsynlig at de vil overholde studien. prosedyrer, restriksjoner og krav.
• Bruk av medisiner definert som forbudte medisiner (se vedlegg E) innen 2 uker før studieintervensjon eller lenger hvis medisinen har lang halveringstid.
• Kan ikke avstå fra følgende i 10 timer før og 10 timer etter studieintervensjon: Fosfatbindere (f.eks. aluminiumhydroksid og kalsiumkarbonat).

Syreduserende midler (f.eks. ranitidin/nizatidin eller protonpumpehemmere). Kolestyramin/kolestipol. MRA-midler (f.eks. spironolakton, eplerenon, finerenon).

• Har mottatt en annen ny kjemisk enhet (definert som en forbindelse som ikke er godkjent for markedsføring) innen 30 dager etter studieintervensjon i denne studien eller, hvis kjent, 5 halveringstider fra siste dose i forrige studie til studieintervensjon i denne studien , avhengig av hva som er lengst.
• Tidligere påmelding i denne studien. Merk: deltakere som samtykket og screenet, men som ikke mottok studieintervensjon i denne studien eller en tidligere fase I-studie, er ikke ekskludert.
• Deltakeren røyker mer enn 10 sigaretter (dvs. 1/2 pakke) per dag eller tilsvarende (f.eks. e-dampsigarett, pipe, sigar, tyggetobakk, nikotinplaster, nikotintyggegummi) og er ikke i stand til å overholde nikotinrestriksjonene (seksjonen 5.3.2) under studiet.
• Positiv screening for misbruk av rusmidler (med mindre deltakeren har nedsatt leverfunksjon og positiv screening skyldes medisin(er) foreskrevet av lege) og/eller alkoholtest ved screening eller dag -1.
• Mottak av blodprodukter innen 2 måneder før dag -1, plasma- eller blodplatedonasjon innen 1 måned før dag -1, eller enhver bloddonasjon/blodtap > 500 ml innen 3 måneder før dag -1.
• Involvering av enhver ansatt i AstraZeneca eller klinisk enhet eller deres nære slektninger.
• Sårbare deltakere, f.eks. holdt i varetekt, beskyttet voksne under vergemål, forvalterskap eller forpliktet til en institusjon ved statlig eller juridisk ordre.
• Utforskerens vurdering om at deltakeren ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at deltakeren vil overholde studiens prosedyrer, restriksjoner og krav.

Deltakere med nedsatt leverfunksjon ekskluderes fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

• Esophageal banding innen 3 måneder før dag -1 eller nødvendig behandling for gastrointestinal blødning innen 6 måneder før dag -1.
• Ascites som krever paracentese og albumininfusjon med 4 ukers intervaller eller mindre.
• Anamnese med paracentese innen 30 dager før screening.
• Fluktuerende eller raskt forverret leverfunksjon, som indikert ved sterkt varierende eller forverring av kliniske og/eller laboratoriemessige tegn på nedsatt leverfunksjon i løpet av screeningsperioden.
• Etter etterforskerens mening, ethvert bevis på ytterligere alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom (f.eks. for tiden ustabil eller ukompensert nyre-, kardiovaskulær eller respiratorisk sykdom) eller laboratoriefunn som gjør det utrygt for deltakeren å delta i studien.
• Tilstedeværelse av hepatocellulært karsinom eller akutt leversykdom forårsaket av en infeksjon eller legemiddeltoksisitet.
• Nedsatt leverfunksjon på grunn av ikke-leversykdom (f.eks. høyre HF).
• Biliær obstruksjon eller andre årsaker til nedsatt leverfunksjon som ikke er relatert til parenkymlidelse og/eller leversykdom.
• Klinisk relevant hepatisk encefalopati (grad 2 eller mer) ved screening eller dag -1.
• Har krevd ny medisin for hepatisk encefalopati innen 3 måneder før dag -1.
• Blodplateantall < 35 × 109/L og/eller nøytrofiltall < 1,2 × 109/L og/eller hemoglobin < 85 g/L.
• Nåværende fungerende organtransplantasjon eller forventet å motta organtransplantasjon innen 2 måneder etter screening eller dag -1.
• Deltakeren har hatt en portosystemisk shunt (inkludert transjugulære intrahepatiske portosystemiske shunter).
• Anamnese med narkotikamisbruk innen 1 år før screening.
• Historie med alkoholmisbruk innen 3 måneder før screening og/eller forbruker > 21 enheter per uke for menn og > 14 enheter per uke for kvinner. Én enhet alkohol tilsvarer 12 oz (360 ml) øl, 1½ oz (45 ml) brennevin eller 5 oz (150 ml) vin.
• Ryggliggende systolisk BP > 160 eller <90 mmHg, og diastolisk BP > 95 eller < 40 mmHg ved screening eller dag -1. Én repetisjon er tillatt.
• Ryggliggende pulsfrekvens < 50 bpm eller > 99 bpm ved screening eller dag -1. Én repetisjon er tillatt.
• Hjertebradyarytmi eller takyarytmi som krever behandling (atrieflimmer/fladder med optimal kontroll av ventrikkelfrekvens er ikke utelukket) ved screening eller dag -1.
• Bloddyskrasier med økt risiko for blødning inkludert idiopatisk trombocytopenisk purpura og trombotisk trombocytopenisk purpura eller symptomer på økt risiko for blødning (hyppige blødende tannkjøtt eller neseblødninger) ved screening eller dag -1.
• Anamnese med ustabil diabetes mellitus som vist ved hemoglobin A1c ≥ 9 % ved screening.

Deltakere med normal leverfunksjon ekskluderes fra studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

• Historie om enhver klinisk viktig sykdom eller lidelse, som etter etterforskerens mening enten kan sette deltakeren i fare på grunn av deltakelse i studien, eller påvirke resultatene eller deltakerens evne til å delta i studien.
• Anamnese eller tilstedeværelse av gastrointestinal, lever- eller nyresykdom eller enhver annen tilstand som er kjent for å forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler.
• Enhver klinisk viktig sykdom, medisinsk/kirurgisk prosedyre eller traume innen 4 uker etter doseadministrasjon.

• Eventuelle laboratorieverdier med følgende avvik ved screening eller Dag -1

  (1 bekreftende gjentakelse er tillatt):

• ALT og/eller AST > 1,2 × ULN.
• Antall hvite blodlegemer og/eller antall blodplater < nedre normalgrense; hemoglobin < 11,0 g/dL for kvinner eller < 12,0 g/dL for menn.
• Aktivert delvis trombintid og protrombintid (eller INR) > 1,2 × ULN.
• Bilirubin > 1,5 × ULN (eller kjent Gilberts syndrom).
• Endringer i gjeldende medisinering (oppstart, doseendring eller seponering), som kan påvirke studieavlesningene (som bedømt av etterforskeren) innen 2 uker før screening og frem til studieintervensjon. Dette kriteriet gjelder ikke medisiner foreskrevet for sporadisk bruk.
• Anamnese eller tilstedeværelse av leversykdom eller bevis på andre kjente former for kjent kronisk leversykdom, f.eks. alkoholisk leversykdom, hepatitt B, hepatitt C, primær biliær cirrhose, primær sklerotisk cirrhose, autoimmun hepatitt, Wilson sykdom, jernoverskudd, alfa-1 -antitrypsinmangel, legemiddelindusert leverskade, kjent eller mistenkt hepatocellulært karsinom.
• Anamnese med narkotikamisbruk innen 2 år før screening.
• Historie med alkoholmisbruk innen 2 år før screening og/eller forbruker > 21 enheter per uke for menn og > 14 enheter per uke for kvinner. Én enhet alkohol tilsvarer 12 oz (360 ml) øl, 1½ oz (45 ml) brennevin eller 5 oz (150 ml) vin.
• Ryggliggende systolisk BP > 150 eller < 90 mmHg, og diastolisk BP > 95 eller < 50 mmHg ved screening eller dag -1. Én repetisjon er tillatt.
• Ryggliggende pulsfrekvens < 45 bpm eller > 100 bpm ved screening eller dag -1. Én repetisjon er tillatt.