Исследование по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику, безопасность и переносимость балцинренона

Критерии включения:

- Возраст участника должен быть от 18 до 79 лет включительно на момент подписания информированного согласия.

Для участника с печеночной недостаточностью:

• У участника должен быть диагноз хронической (≥ 6 месяцев) и стабильной печеночной недостаточности класса A или B по Чайлд-Пью (например, отсутствие клинически значимых изменений в признаках, симптомах или лабораторных параметрах состояния заболевания печени в течение 30 дней до скрининга в рамках исследования, как определяется исследователем при скрининге и в День -1).
• Должны быть в наличии подтверждающие документы, подтверждающие нарушение функции печени участника; самоотчет участника не принимается; при скрининге участник должен быть классифицирован исследователем как CP класса A или B.
• Участники должны стабильно принимать сопутствующие лекарства и/или схему лечения (определяемую как отказ от начала нового лечения/лекарств или изменения дозировки или частоты сопутствующих лекарств в течение 2 недель до скрининга). Незначительные изменения дозировки могут быть приняты по усмотрению исследователя.

Для участника с нормальной функцией печени:

• Участник должен быть здоров с медицинской точки зрения, не иметь клинически значимой истории болезни, физического осмотра, лабораторных профилей, показателей жизнедеятельности или ЭКГ в 12 отведениях, как считает исследователь при скрининге и в день -1.
• Масса тела ≥ 50 кг; ИМТ в пределах от 18,0 до 42,0 кг/м2 (включительно) по данным скрининга.
• Пол: мужской и женский.
• Женщины не должны быть кормящими и не иметь положительного результата теста на беременность при скрининге и в день -1.
• Женщины детородного возраста (определяемые как участницы, которые не прошли постоянную стерилизацию [гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия или двусторонняя сальпингэктомия] и не находятся в постменопаузе) должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (описанный ниже).
• Высокоэффективный метод контрацепции определяется как метод, уровень неудач которого при последовательном и правильном использовании может достигать менее 1% в год. Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны согласиться использовать один высокоэффективный метод контроля над рождаемостью, как определено ниже, с момента включения в исследование на протяжении всего исследования и в течение как минимум 4 недель после вмешательства в исследование.
• К высокоэффективным методам контрацепции относятся: сексуальное воздержание (периодическое воздержание [например, календарное, овуляционное, симптотермальное, постовуляционное методы], заявление о воздержании на время воздействия ИЛП и абстиненция [прерванный половой акт], только спермициды и кормление грудью). метод аменореи не являются приемлемыми методами контрацепции), вазэктомия партнера, двусторонняя окклюзия маточных труб, комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции (пероральная, интравагинальная, трансдермальная), прогестагеновая гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции (оральные, инъекционные, имплантируемые), внутриматочная спираль, внутриматочная гормон-высвобождающая система.
• Женщины недетородного возраста (определяемые как участницы, подвергнутые постоянной хирургической стерилизации [гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия или двусторонняя сальпингэктомия] или находящиеся в постменопаузе).
• Женщины будут считаться находящимися в постменопаузе, если у них наблюдалась аменорея в течение 12 месяцев до запланированной даты вмешательства в исследование без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:
• Женщин < 55 лет можно считать находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровень ФСГ в постменопаузальном диапазоне.
• Женщин ≥ 55 лет можно считать находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения любого экзогенного гормонального лечения.
• Постменопаузальный статус участников с печеночной недостаточностью, основанный на уровне ФСГ, может определяться по усмотрению исследователя.
• Способен дать подписанное информированное согласие, как описано в Приложении А, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в МКФ и в этом протоколе.
• Предоставление подписанной и датированной письменной МКФ перед выполнением каких-либо обязательных процедур, отбора проб и анализов, касающихся конкретного исследования.

Критерий исключения:

• У участника рСКФ <60 мл/мин/1,73. м2 согласно расчетам CKD-EPI.
• Тяжелая аллергия/гиперчувствительность в анамнезе или продолжающаяся клинически значимая аллергия/гиперчувствительность, по мнению исследователя при скрининге или в день -1, или гиперчувствительность в анамнезе к препаратам с химической структурой или классом, сходными с балцинреноном.
• Синдром удлиненного интервала QT в анамнезе или любые клинически значимые отклонения на ЭКГ в 12 отведениях при скрининге или в день -1, по оценке исследователя, включая, помимо прочего, любое из следующего:
• Любая значительная аритмия.
• Нарушения проводимости (например, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, АВ-блокада второй степени; по усмотрению исследователя).
• Удлиненный QTcF > 450 мс для участников с нормальной функцией печени; > 480 мс для участников с легкой или умеренной печеночной недостаточностью.
• Клинически значимое укорочение (<120 мс) или удлинение интервала PR (PQ) (>240 мс); периодическая АВ-блокада второй или третьей степени или АВ-диссоциация.
• Полная блокада ножки пучка Гиса и/или длительность QRS > 120 мс.
• Любой из следующих признаков или подтверждение инфекции COVID-19 при скрининге или в день -1:
• У участника имеется положительный результат теста на SARS-CoV-2 в течение 2 недель до скрининга, во время скрининга или в День -1.
• Клинические признаки и симптомы, соответствующие COVID-19 (например, лихорадка, сухой кашель, одышка, боль в горле, усталость) в течение 2 недель до скрининга или Дня-1.
• Положительный тест на ВИЧ при скрининге.
• Положительные результаты при скрининге на поверхностный антиген гепатита В, коровые антитела гепатита В или вирус гепатита С. Участники с нарушенной функцией печени с положительными общими антителами к вирусу гепатита В или положительным результатом на гепатит С могут быть включены, если последующий тест на ДНК вируса гепатита В или последующий тест на РНК вируса гепатита С окажется отрицательным.
• По мнению исследователя, в анамнезе или наличии клинически значимого заболевания щитовидной железы. Участники с клинически значимым уровнем ТТГ, выходящим за пределы нормы при скрининге, не будут зачислены. Не исключены участники, находящиеся на стабильной заместительной терапии щитовидной железы.
• По мнению исследователя, в анамнезе или наличии клинически значимого или нестабильного медицинского или психиатрического состояния или заболевания.
• Участник является психически или юридически недееспособным или имеет серьезные эмоциональные проблемы на момент скринингового визита или в День -1 или ожидается во время проведения исследования.
• История каких-либо серьезных хирургических процедур в течение 30 дней до исследуемого вмешательства.
• Любое клинически или хирургически значимое состояние, которое, по мнению исследователя, может повлиять на всасывание и/или выведение балцинренона, включая желудочные ограничения и бариатрическую операцию (например, желудочное шунтирование). Разрешается несложная аппендэктомия и герниопластика. По усмотрению исследователя допускается неосложненная холецистэктомия.
• Решение исследователя о том, что участник не должен участвовать в исследовании, если у него есть какие-либо текущие или недавние (т. е. в течение периода скрининга) незначительные медицинские жалобы, которые могут помешать интерпретации данных исследования, или если они считаются маловероятными для соответствия исследованию. процедуры, ограничения и требования.
• Использование любого лекарства, определенного как запрещенное лекарство (см. Приложение E), в течение 2 недель до начала исследования или дольше, если лекарство имеет длительный период полураспада.
• Невозможно воздерживаться от следующего в течение 10 часов до и 10 часов после исследования: Связующие фосфаты (например, гидроксид алюминия и карбонат кальция).

Средства, снижающие кислотность (например, ранитидин/низатидин или ингибиторы протонной помпы). Холестирамин/колестипол. Агенты MRA (например, спиронолактон, эплеренон, фиренон).

• Получил другое новое химическое соединение (определяемое как соединение, которое не было одобрено для продажи) в течение 30 дней после участия в исследовании или, если известно, в течение 5 периодов полураспада с момента последней дозы в предыдущем исследовании до вмешательства в это исследование. , в зависимости от того, какое из них длиннее.
• Предыдущее участие в настоящем исследовании. Примечание: участники, давшие согласие и прошедшие скрининг, но не получившие вмешательства в рамках данного исследования или предыдущего исследования фазы I, не исключаются.
• Участник выкуривает более 10 сигарет (т. е. 1/2 пачки) в день или эквивалент (например, электронную сигарету, трубку, сигару, жевательный табак, никотиновый пластырь, никотиновую жевательную резинку) и не может соблюдать ограничения по никотину (раздел 5.3.2) во время исследования.
• Положительный результат скрининга на наркотики, вызывающие злоупотребление (если у участника нет нарушения функции печени и положительный результат скрининга обусловлен лекарствами, прописанными врачом) и/или тест на алкоголь при скрининге или в День -1.
• Получение продуктов крови в течение 2 месяцев до Дня-1, сдача плазмы или тромбоцитов в течение 1 месяца до Дня-1 или любое сдача крови/потеря крови > 500 мл в течение 3 месяцев до Дня-1.
• Участие любого сотрудника AstraZeneca или клинического подразделения, а также их близких родственников.
• Уязвимые участники, например, содержатся под стражей, защищают взрослых, находящихся под опекой, попечительством или помещены в учреждение по правительственному или судебному постановлению.
• Решение исследователя о том, что участник не должен участвовать в исследовании, если маловероятно, что участник будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.

Участники с печеночной недостаточностью исключаются из исследования, если применим какой-либо из следующих критериев:

• Бандаж пищевода в течение 3 месяцев до Дня-1 или необходимое лечение желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до Дня-1.
• Асцит, требующий парацентеза и инфузии альбумина с интервалом 4 недели или меньше.
• История парацентеза в течение 30 дней до скрининга.
• Колеблющаяся или быстро ухудшающаяся функция печени, о чем свидетельствует сильное изменение или ухудшение клинических и/или лабораторных признаков нарушения функции печени в течение периода скрининга.
• По мнению исследователя, любое свидетельство дополнительного тяжелого или неконтролируемого системного заболевания (например, нестабильное или некомпенсированное в настоящее время заболевание почек, сердечно-сосудистой системы или органов дыхания) или лабораторные данные, которые делают участие участника в исследовании небезопасным.
• Наличие гепатоцеллюлярной карциномы или острого заболевания печени, вызванного инфекцией или токсичностью лекарств.
• Печеночная недостаточность вследствие заболеваний, не связанных с печенью (например, правожелудочковая СН).
• Обструкция желчевыводящих путей или другие причины нарушения функции печени, не связанные с паренхиматозными нарушениями и/или заболеваниями печени.
• Клинически значимая печеночная энцефалопатия (степень 2 или выше) при скрининге или в день -1.
• Потребовалось новое лекарство от печеночной энцефалопатии в течение 3 месяцев до Дня -1.
• Количество тромбоцитов < 35 × 109/л и/или количество нейтрофилов < 1,2 × 109/л и/или гемоглобин < 85 г/л.
• Текущий функционирующий трансплантат органа или предполагаемый трансплантат органа в течение 2 месяцев после скрининга или дня -1.
• Участнику был установлен портосистемный шунт (включая трансъюгулярные внутрипеченочные портосистемные шунты).
• История злоупотребления наркотиками в течение 1 года до скрининга.
• Злоупотребление алкоголем в течение 3 месяцев до скрининга и/или употребление > 21 единицы в неделю для мужчин и > 14 единиц в неделю для женщин. Одна единица алкоголя равна 12 унциям (360 мл) пива, 1½ унции (45 мл) ликера или 5 унций (150 мл) вина.
• Систолическое АД в положении лежа > 160 или <90 мм рт. ст. и диастолическое АД > 95 или < 40 мм рт. ст. при скрининге или в день -1. Допускается один повтор.
• Частота пульса в положении лежа <50 ударов в минуту или> 99 ударов в минуту при скрининге или в день -1. Допускается один повтор.
• Сердечная брадиаритмия или тахиаритмия, требующие лечения (не исключена мерцательная аритмия/трепетание предсердий с оптимальным контролем частоты желудочковых сокращений) при скрининге или в день -1.
• Дискразии крови с повышенным риском кровотечения, включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, или симптомы повышенного риска кровотечений (частые кровотечения из десен или носовые кровотечения) при скрининге или в день -1.
• В анамнезе нестабильный сахарный диабет, о чем свидетельствует уровень гемоглобина A1c ≥ 9% при скрининге.

Участники с нормальной функцией печени исключаются из исследования, если применим какой-либо из следующих критериев:

• История любого клинически значимого заболевания или расстройства, которое, по мнению исследователя, может либо подвергнуть участника риску из-за участия в исследовании, либо повлиять на результаты или способность участника участвовать в исследовании.
• В анамнезе или наличие желудочно-кишечных, печеночных или почечных заболеваний или любого другого состояния, которое, как известно, препятствует всасыванию, распределению, метаболизму или выведению лекарств.
• Любое клинически важное заболевание, медицинская/хирургическая процедура или травма в течение 4 недель после введения дозы.

• Любые лабораторные показатели со следующими отклонениями при скрининге или в день -1

  (допускается 1 подтверждающий повтор):

• АЛТ и/или АСТ > 1,2 × ВГН.
• Количество лейкоцитов и/или количество тромбоцитов < нижней границы нормы; гемоглобин < 11,0 г/дл у женщин или < 12,0 г/дл у мужчин.
• Активированное частичное тромбиновое время и протромбиновое время (или МНО) > 1,2 × ВГН.
• Билирубин > 1,5 × ВГН (или известный синдром Жильбера).
• Изменения в любом текущем лечении (начало, изменение дозы или прекращение), которые могут повлиять на результаты исследования (по мнению исследователя) в течение 2 недель до скрининга и до вмешательства в исследование. Этот критерий не распространяется на лекарства, назначаемые для нерегулярного применения.
• Анамнез или наличие заболеваний печени или признаки других известных форм известных хронических заболеваний печени, например, алкогольной болезни печени, гепатита В, гепатита С, первичного билиарного цирроза, первичного склеротического цирроза, аутоиммунного гепатита, болезни Вильсона, перегрузки железом, альфа-1. -дефицит антитрипсина, лекарственное поражение печени, известная или подозреваемая гепатоцеллюлярная карцинома.
• История злоупотребления наркотиками в течение 2 лет до скрининга.
• Злоупотребление алкоголем в течение 2 лет до скрининга и/или употребление > 21 единицы в неделю для мужчин и > 14 единиц в неделю для женщин. Одна единица алкоголя равна 12 унциям (360 мл) пива, 1½ унции (45 мл) ликера или 5 унций (150 мл) вина.
• Систолическое АД в положении лежа > 150 или < 90 мм рт. ст. и диастолическое АД > 95 или < 50 мм рт. ст. при скрининге или в день -1. Допускается один повтор.
• Частота пульса в положении лежа < 45 ударов в минуту или > 100 ударов в минуту при скрининге или в день -1. Допускается один повтор.