Estudo para investigar o efeito da deficiência hepática na farmacocinética, segurança e tolerabilidade da balcinrenona

Critério de inclusão:

- O participante deve ter entre 18 e 79 anos, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.

Para participante com insuficiência hepática:

• O participante deve ter um diagnóstico de insuficiência hepática crônica (≥ 6 meses) e estável Child Pugh Classe A ou B (por exemplo, nenhuma alteração clinicamente significativa nos sinais, sintomas ou parâmetros laboratoriais do estado da doença hepática nos 30 dias anteriores à triagem do estudo, conforme determinado pelo investigador na triagem e no Dia -1).
• Devem estar disponíveis documentos comprovativos que comprovem a insuficiência hepática do participante; o autorrelato do participante não é aceitável; o participante deve ser classificado pelo investigador como CP Classe A ou B na triagem.
• Os participantes devem estar estáveis ​​​​com uma medicação e/ou regime de tratamento concomitante (definido como não iniciar um novo tratamento/medicamento(s) ou uma mudança na dosagem ou frequência da(s) medicação(ões) concomitante(s) dentro de 2 semanas antes da triagem). Pequenas alterações na dosagem podem ser aceitas a critério do investigador.

Para participantes com função hepática normal:

• O participante deve ser clinicamente saudável, sem histórico médico clinicamente significativo, exame físico, perfis laboratoriais, sinais vitais ou ECGs de 12 derivações, conforme considerado pelo investigador na triagem e no Dia -1.
• Peso corporal ≥ 50kg; IMC na faixa de 18,0 a 42,0 kg/m2 (inclusive) conforme medido na triagem.
• Sexo: masculino e feminino.
• As mulheres não devem estar amamentando e não devem ter um teste de gravidez positivo na triagem e no Dia -1.
• Mulheres com potencial para engravidar (definidas como participantes do sexo feminino que não são esterilizadas permanentemente [histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral] nem pós-menopausa) devem usar um método contraceptivo altamente eficaz (descrito abaixo).
• Um método contraceptivo altamente eficaz é definido como aquele que pode atingir uma taxa de falha inferior a 1% ao ano quando usado de forma consistente e correta. Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem concordar em usar um método anticoncepcional altamente eficaz, conforme definido abaixo, desde a inscrição durante o estudo e até pelo menos 4 semanas após a intervenção do estudo.
• Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem: abstinência sexual (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação], declaração de abstinência durante a exposição ao ME e abstinência [coito interrompido], apenas espermicidas e lactação método de amenorreia não são métodos contraceptivos aceitáveis), um parceiro vasectomizado, oclusão tubária bilateral, contracepção hormonal combinada (contendo estrogénio e progestagénio) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica), contracepção hormonal apenas com progestagénio associada à inibição de ovulação (oral, injetável, implantável), dispositivo intrauterino, sistema de liberação de hormônio intrauterino.
• Mulheres sem potencial para engravidar (definidas como participantes do sexo feminino que são permanentemente esterilizadas cirurgicamente [histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral] ou pós-menopausa).
• As mulheres serão consideradas na pós-menopausa se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses antes da data planejada para a intervenção do estudo sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:
• Mulheres com menos de 55 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorreicas durante 12 meses ou mais após a cessação do tratamento hormonal exógeno e com níveis de FSH na faixa pós-menopausa.
• Mulheres ≥ 55 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorreicas durante 12 meses ou mais após a interrupção de todo o tratamento hormonal exógeno.
• O status de pós-menopausa para participantes com insuficiência hepática com base nos níveis de FSH pode ficar a critério do investigador.
• Capaz de dar consentimento informado assinado conforme descrito no Apêndice A, que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados na CIF e neste protocolo.
• Fornecimento de TCLE por escrito assinado e datado antes de quaisquer procedimentos, amostragens e análises obrigatórias específicas do estudo.

Critério de exclusão:

• O participante tem TFGe < 60 mL/minuto/1,73 m2 calculado pelo CKD-EPI.
• História de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade clinicamente importante em curso, conforme julgado pelo investigador na triagem ou no Dia -1, ou história de hipersensibilidade a medicamentos com estrutura química ou classe semelhante à balcinrenona.
• História de síndrome do QT longo ou qualquer anormalidade clinicamente significativa no ECG de 12 derivações na triagem ou no Dia -1, conforme julgado pelo investigador, incluindo, mas não se limitando a qualquer um dos seguintes:
• Qualquer arritmia significativa.
• Anormalidades de condução (por exemplo, síndrome de Wolff Parkinson White, bloqueio AV de segundo grau; a critério do investigador).
• QTcF prolongado > 450 ms para participantes com função hepática normal; > 480 ms para participantes com insuficiência hepática leve ou moderada.
• Encurtamento (< 120 ms) ou prolongamento (> 240 ms) do intervalo PR clinicamente significativo; bloqueio AV intermitente de segundo ou terceiro grau ou dissociação AV.
• Bloqueio completo de ramo e/ou duração do QRS > 120 ms.
• Qualquer um dos seguintes sinais ou confirmação de infecção por COVID-19 na triagem ou no Dia -1:
• O participante teve um resultado de teste SARS-CoV-2 positivo 2 semanas antes da triagem, na triagem ou no Dia -1.
• Sinais e sintomas clínicos consistentes com COVID-19 (por exemplo, febre, tosse seca, dispneia, dor de garganta, fadiga) nas 2 semanas anteriores à triagem ou no Dia -1.
• Teste positivo para HIV na triagem.
• Resultados positivos na triagem para antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo central da hepatite B ou vírus da hepatite C. Participantes com função hepática comprometida com anticorpo central total da hepatite B positivo ou resultado positivo para hepatite C podem ser incluídos se um teste de DNA do vírus da hepatite B de acompanhamento ou um teste de RNA do vírus da hepatite C de acompanhamento for negativo.
• História ou presença de doença tireoidiana clinicamente significativa, na opinião do investigador. Os participantes com níveis de TSH clinicamente significativos fora dos limites normais na triagem não serão inscritos. Os participantes em terapia de reposição tireoidiana estável não estão excluídos.
• História ou presença de condição ou doença médica ou psiquiátrica clinicamente significativa ou instável na opinião do investigador.
• O participante está mental ou legalmente incapacitado ou tem problemas emocionais significativos no momento da visita de triagem ou no Dia -1 ou esperado durante a condução do estudo.
• História de qualquer procedimento cirúrgico importante nos 30 dias anteriores à intervenção do estudo.
• Qualquer condição clínica ou cirurgicamente significativa que possa afetar a absorção e/ou excreção de balcinrenona na opinião do investigador, incluindo restrições gástricas e cirurgia bariátrica (por exemplo, bypass gástrico). Serão permitidas apendicectomia não complicada e correção de hérnia. A colecistectomia não complicada é permitida a critério do investigador.
• Julgamento do investigador de que o participante não deve participar do estudo se tiver quaisquer queixas médicas menores, contínuas ou recentes (ou seja, durante o período de triagem) que possam interferir na interpretação dos dados do estudo ou se for considerado improvável que cumpram o estudo procedimentos, restrições e requisitos.
• Uso de qualquer medicamento definido como medicamento proibido (ver Apêndice E) dentro de 2 semanas antes da intervenção do estudo ou mais se o medicamento tiver meia-vida longa.
• Incapaz de abster-se do seguinte durante 10 horas antes e 10 horas após a intervenção do estudo: Aglutinantes de fosfato (por exemplo, hidróxido de alumínio e carbonanato de cálcio).

Agentes redutores de ácido (por exemplo, ranitidina/nizatidina ou inibidores da bomba de prótons). Colestiramina/colestipol. Agentes MRA (por exemplo, espironolactona, eplerenona, finerenona).

• Recebeu outra nova entidade química (definida como um composto que não foi aprovado para comercialização) dentro de 30 dias da intervenção do estudo neste estudo ou, se conhecido, 5 meias-vidas da última dose no estudo anterior para estudar a intervenção neste estudo , o que for mais longo.
• Inscrição anterior no presente estudo. Nota: os participantes consentiram e foram selecionados, mas não receberam intervenção do estudo neste estudo ou em um estudo anterior de Fase I, não são excluídos.
• O participante fuma mais de 10 cigarros (ou seja, 1/2 maço) por dia ou equivalente (por exemplo, cigarro eletrônico, cachimbo, charuto, tabaco de mascar, adesivo de nicotina, goma de mascar de nicotina) e é incapaz de cumprir as restrições de nicotina (Seção 5.3.2) durante o estudo.
• Triagem positiva para drogas de abuso (a menos que o participante tenha insuficiência hepática e a triagem positiva seja devido a medicamentos prescritos pelo médico) e/ou teste de álcool na triagem ou no Dia -1.
• Recebimento de hemoderivados dentro de 2 meses antes do Dia -1, doação de plasma ou plaquetas dentro de 1 mês antes do Dia -1, ou qualquer doação/perda de sangue> 500 mL dentro de 3 meses antes do Dia -1.
• Envolvimento de qualquer funcionário da AstraZeneca ou de unidade clínica ou seus parentes próximos.
• Participantes vulneráveis, por exemplo, mantidos em detenção, adultos protegidos sob tutela, tutela ou internados numa instituição por ordem governamental ou jurídica.
• Julgamento do investigador de que o participante não deve participar do estudo se for improvável que o participante cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.

Os participantes com insuficiência hepática são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

• Banda esofágica nos 3 meses anteriores ao Dia -1 ou tratamento necessário para sangramento gastrointestinal nos 6 meses anteriores ao Dia -1.
• Ascite necessitando de paracentese e infusão de albumina em intervalos de 4 semanas ou menos.
• História de paracentese nos 30 dias anteriores à triagem.
• Função hepática flutuante ou em rápida deterioração, conforme indicado pela forte variação ou agravamento dos sinais clínicos e/ou laboratoriais de insuficiência hepática durante o período de triagem.
• Na opinião do investigador, qualquer evidência de doença sistêmica grave ou não controlada adicional (por exemplo, doença renal, cardiovascular ou respiratória atualmente instável ou descompensada) ou achado laboratorial que torne inseguro para o participante participar do estudo.
• Presença de carcinoma hepatocelular ou doença hepática aguda causada por infecção ou toxicidade medicamentosa.
• Insuficiência hepática devido a doença não hepática (por exemplo, IC direita).
• Obstrução biliar ou outras causas de insuficiência hepática não relacionadas a distúrbio parenquimatoso e/ou doença hepática.
• Encefalopatia hepática clinicamente relevante (Grau 2 ou mais) na triagem ou no Dia -1.
• Necessitou de novo medicamento para encefalopatia hepática nos 3 meses anteriores ao Dia -1.
• Contagem de plaquetas < 35 × 109/L e/ou contagem de neutrófilos < 1,2 × 109/L e/ou hemoglobina < 85 g/L.
• Transplante de órgão em funcionamento atual ou previsão de recebimento de transplante de órgão dentro de 2 meses após a triagem ou Dia -1.
• O participante teve um shunt porto-sistêmico (incluindo shunts portossistêmicos intra-hepáticos transjugulares).
• História de abuso de drogas no período de 1 ano antes da triagem.
• História de abuso de álcool nos 3 meses anteriores à triagem e/ou consumo > 21 unidades por semana para homens e > 14 unidades por semana para mulheres. Uma unidade de álcool equivale a 12 onças (360 mL) de cerveja, 1½ onças (45 mL) de licor ou 5 onças (150 mL) de vinho.
• PA sistólica supina > 160 ou <90 mmHg, e PA diastólica > 95 ou < 40 mmHg na triagem ou no Dia -1. Uma repetição é permitida.
• Frequência de pulso supina <50 bpm ou> 99 bpm na triagem ou no Dia -1. Uma repetição é permitida.
• Bradiarritmia cardíaca ou taquiarritmia que requer tratamento (fibrilação/flutter atrial com controle ideal da frequência ventricular não é excluída) na triagem ou no Dia -1.
• Discrasias sanguíneas com risco aumentado de sangramento, incluindo púrpura trombocitopênica idiopática e púrpura trombocitopênica trombótica ou sintomas de risco aumentado de sangramento (sangramento frequente nas gengivas ou sangramento nasal) na triagem ou no Dia -1.
• História de diabetes mellitus instável, evidenciada por hemoglobina A1c ≥ 9% na triagem.

Os participantes com função hepática normal são excluídos do estudo se algum dos seguintes critérios se aplicar:

• História de qualquer doença ou distúrbio clinicamente importante que, na opinião do investigador, possa colocar o participante em risco devido à participação no estudo, ou influenciar os resultados ou a capacidade do participante de participar do estudo.
• História ou presença de doença gastrointestinal, hepática ou renal ou qualquer outra condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de medicamentos.
• Qualquer doença clinicamente importante, procedimento médico/cirúrgico ou trauma dentro de 4 semanas após a administração da dose.

• Quaisquer valores laboratoriais com os seguintes desvios na triagem ou no Dia -1

  (1 repetição confirmatória é permitida):

• ALT e/ou AST > 1,2 × LSN.
• Contagem de leucócitos e/ou contagem de plaquetas < limite inferior do normal; hemoglobina < 11,0 g/dL para mulheres ou < 12,0 g/dL para homens.
• Tempo de trombina parcial ativada e tempo de protrombina (ou INR) > 1,2 × LSN.
• Bilirrubina > 1,5 × LSN (ou conhecida síndrome de Gilbert).
• Mudanças em qualquer medicação atual (início, alteração de dose ou cessação), que podem impactar as leituras do estudo (conforme julgado pelo investigador) dentro de 2 semanas antes da triagem e até a intervenção do estudo. Este critério não se aplica a medicamentos prescritos para uso ocasional.
• História ou presença de doença hepática ou evidência de outras formas conhecidas de doença hepática crônica conhecida, por exemplo, doença hepática alcoólica, hepatite B, hepatite C, cirrose biliar primária, cirrose esclerótica primária, hepatite autoimune, doença de Wilson, sobrecarga de ferro, alfa-1 -deficiência de antitripsina, lesão hepática induzida por medicamentos, carcinoma hepatocelular conhecido ou suspeito.
• História de abuso de drogas nos 2 anos anteriores à triagem.
• História de abuso de álcool nos 2 anos anteriores à triagem e/ou consumo > 21 unidades por semana para homens e > 14 unidades por semana para mulheres. Uma unidade de álcool equivale a 12 onças (360 mL) de cerveja, 1½ onças (45 mL) de licor ou 5 onças (150 mL) de vinho.
• PA sistólica supina > 150 ou < 90 mmHg e PA diastólica > 95 ou < 50 mmHg na triagem ou no Dia -1. Uma repetição é permitida.
• Frequência de pulso supina <45 bpm ou> 100 bpm na triagem ou no Dia -1. Uma repetição é permitida.