Tanulmány a májkárosodásnak a balcinrenon farmakokinetikájára, biztonságosságára és tolerálhatóságára gyakorolt ​​hatásának vizsgálatára

Bevételi kritériumok:

- A résztvevőnek 18-79 évesnek kell lennie a beleegyező nyilatkozat aláírásakor.

Májkárosodásban szenvedő résztvevők számára:

• A résztvevőnek krónikus (≥ 6 hónapos) és stabil, Child Pugh A vagy B osztályú májkárosodás diagnosztizálásával kell rendelkeznie (pl. a vizsgálati szűrést megelőző 30 napon belül nem történt klinikailag jelentős változás a májbetegség státuszának jeleiben, tüneteiben vagy laboratóriumi paramétereiben). a vizsgáló határozza meg a szűréskor és -1. napon).
• A résztvevő májkárosodását igazoló dokumentumoknak rendelkezésre kell állniuk; a résztvevő önbevallása nem elfogadható; a résztvevőt a vizsgálónak a CP A vagy B osztályba kell minősítenie a szűréskor.
• A résztvevőknek stabilnak kell lenniük egyidejű gyógyszeres kezelésben és/vagy kezelési rendben (ez úgy definiálható, hogy a szűrést megelőző 2 héten belül nem kezdenek új kezelést/gyógyszereket, vagy nem változtatják meg az egyidejűleg adott gyógyszer(ek) adagját vagy gyakoriságát). Kisebb dózismódosításokat a vizsgáló belátása szerint lehet elfogadni.

Normál májfunkciójú résztvevők számára:

• A résztvevőnek egészségügyileg egészségesnek kell lennie, és nincs klinikailag jelentős kórelőzménye, fizikális vizsgálata, laboratóriumi profilja, életjelei vagy 12 elvezetéses EKG-ja, ahogy azt a vizsgáló a szűréskor és az -1. napon megállapította.
• Testtömeg ≥ 50 kg; BMI a 18,0 és 42,0 kg/m2 közötti tartományban (beleértve), a szűréskor mérve.
• Nem: férfi és nő.
• A nőstények nem szoptathatnak, és nem lehet pozitív terhességi teszt a szűréskor és az -1. napon.
• A fogamzóképes korú nőknek (amelyek nem véglegesen sterilizáltak [hysterectomia, bilaterális peteeltávolítás vagy bilaterális salpingectomia], sem posztmenopauzás nők) rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk (lásd alább).
• Rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszernek minősül az, amely következetes és helyes használat mellett évi 1%-nál kevesebb sikertelenséget ér el. Azoknak a fogamzóképes korú nőknek, akik szexuálisan aktívak nem sterilizált férfi partnerrel, bele kell egyezniük egy, az alábbiakban meghatározott, rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásába, a beiratkozástól kezdve a vizsgálat teljes időtartama alatt és a vizsgálati beavatkozást követő legalább 4 hétig.
• A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők: szexuális absztinencia (időszakos absztinencia [pl. naptári, ovuláció, tüneti, posztovulációs módszerek], absztinencia kinyilvánítása az IMP-nek való kitettség időtartamára, valamint a megvonás [coitus interruptus], csak spermicidek és laktációs amenorrhoea módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek), vazectomizált partner, kétoldali petevezeték elzáródás, kombinált (ösztrogén és progesztogén tartalmú) hormonális fogamzásgátlás ovuláció gátlással (orális, intravaginális, transzdermális), csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás gátlással ovuláció (orális, injekciós, beültethető), méhen belüli eszköz, méhen belüli hormonfelszabadító rendszer.
• Nem fogamzóképes nők (a definíció szerint olyan női résztvevők, akiket tartósan sebészileg sterilizáltak [histerectomia, bilaterális peteeltávolítás vagy bilaterális salpingectomia] vagy posztmenopauzás).
• A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha a vizsgálati beavatkozás tervezett időpontja előtt 12 hónapig amenorrhoeás állapotban voltak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:
• Az 55 évesnél fiatalabb nőket akkor tekintik posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonkezelés abbahagyását követően 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak, és az FSH-szint a posztmenopauzális tartományban van.
• Az 55 évesnél idősebb nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha amenorrhoeás állapotban vannak legalább 12 hónapig az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően.
• A májkárosodásban szenvedő résztvevők posztmenopauzális állapotát az FSH-szint alapján a vizsgáló döntheti el.
• Képes aláírt, tájékozott beleegyezést adni az A. függelékben leírtak szerint, amely magában foglalja az ICF-ben és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.
• Aláírt és dátummal ellátott írásos ICF biztosítása minden kötelező vizsgálat-specifikus eljárás, mintavétel és elemzés előtt.

Kizárási kritériumok:

• A résztvevő eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2 a CKD-EPI számítása szerint.
• Súlyos allergia/túlérzékenység vagy folyamatban lévő klinikailag fontos allergia/túlérzékenység a kórtörténetben, a vizsgáló által a szűréskor vagy az -1. napon megítélése szerint, vagy a kórtörténetben szereplő túlérzékenység a balcinrenonhoz hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerekkel szemben.
• Az anamnézisben szereplő hosszú QT-szindróma vagy bármely klinikailag jelentős eltérés a 12 elvezetéses EKG-n a szűréskor vagy az -1. napon, a vizsgáló megítélése szerint, beleértve, de nem kizárólagosan a következők bármelyikét:
• Bármilyen jelentős aritmia.
• Vezetési rendellenességek (pl. Wolff Parkinson White szindróma, másodfokú AV-blokk; a vizsgáló döntése alapján).
• Megnyúlt QTcF > 450 ms normál májfunkciójú résztvevőknél; > 480 ms enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő résztvevők esetében.
• Klinikailag jelentős PR (PQ) intervallum rövidülés (< 120 ms) vagy megnyúlás (> 240 ms); szakaszos második vagy harmadik fokú AV-blokk, vagy AV disszociáció.
• Teljes köteg elágazás blokk és/vagy QRS időtartam > 120 ms.
• A COVID-19 fertőzés alábbi jelei vagy megerősítése a szűréskor vagy az -1. napon:
• A résztvevő SARS-CoV-2 teszt eredménye pozitív a szűrést megelőző 2 héten belül, a szűréskor vagy az -1. napon.
• A COVID-19-nek megfelelő klinikai jelek és tünetek (pl. láz, száraz köhögés, nehézlégzés, torokfájás, fáradtság) a szűrést megelőző 2 héten belül vagy az -1. napon.
• Pozitív HIV-teszt a szűréskor.
• Pozitív eredmények a hepatitis B felületi antigén, hepatitis B magantitest vagy hepatitis C vírus szűrése során. Pozitív teljes hepatitis B core antitesttel vagy pozitív hepatitis C eredménnyel rendelkező károsodott májműködésű résztvevők bevonhatók, ha a hepatitis B vírus utánkövetett DNS-teszt vagy a hepatitis C vírus RNS-tesztje negatív.
• Klinikailag jelentős pajzsmirigybetegség anamnézisében vagy jelenléte, a vizsgáló véleménye szerint. Azok a résztvevők, akiknek klinikailag szignifikáns TSH-szintje a szűréskor a normál határokon kívül esik, nem vesznek részt. A stabil pajzsmirigy-pótló terápiában részt vevők nem zárhatók ki.
• Klinikailag jelentős vagy instabil egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy betegség anamnézisében vagy jelenléte a vizsgáló véleménye szerint.
• A résztvevő mentálisan vagy jogilag cselekvőképtelen, vagy jelentős érzelmi problémái vannak a szűrési látogatás időpontjában vagy az -1. napon, vagy várhatóan a vizsgálat lefolytatása során.
• Bármely nagyobb sebészeti beavatkozás anamnézisében a vizsgálati beavatkozást megelőző 30 napon belül.
• Bármely klinikailag vagy sebészeti szempontból jelentős állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatja a balcinrenon felszívódását és/vagy kiválasztódását, beleértve a gyomor korlátozását és a bariátriai műtétet (pl. gyomor bypass). Komplikációmentes vakbélműtét és sérvjavítás megengedett. A szövődménymentes kolecisztektómia a vizsgáló belátása szerint megengedett.
• A vizsgáló döntése, miszerint a résztvevő nem vehet részt a vizsgálatban, ha olyan folyamatban lévő vagy közelmúltban (azaz a szűrési időszak alatt) kisebb egészségügyi panaszai vannak, amelyek megzavarhatják a vizsgálati adatok értelmezését, vagy ha úgy ítélik meg, hogy nem valószínű, hogy megfelelnek a vizsgálatnak. eljárások, korlátozások és követelmények.
• Bármilyen tiltott gyógyszerként meghatározott gyógyszer alkalmazása (lásd az E mellékletet) a vizsgálati beavatkozást megelőző 2 héten belül, vagy hosszabb ideig, ha a gyógyszer felezési ideje hosszú.
• A vizsgálati beavatkozás előtt 10 órában és utána 10 órában nem lehet tartózkodni a következőktől: Foszfátkötő anyagok (pl. alumínium-hidroxid és kalcium-karbonát).

Savcsökkentő szerek (pl. ranitidin/nizatidin vagy protonpumpa-gátlók). Kolesztiramin/kolesztipol. MRA szerek (pl. spironolakton, eplerenon, finerenon).

• Egy másik új kémiai entitást kapott (meghatározása szerint forgalomba hozatalra nem engedélyezett vegyület) a vizsgálati beavatkozást követő 30 napon belül, vagy ha ismert, az előző vizsgálat utolsó adagjától számított 5 felezési időn belül a vizsgálati beavatkozásig. , amelyik a leghosszabb.
• Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba. Megjegyzés: a résztvevők beleegyeztek, és átvizsgálták, de nem kaptak vizsgálati beavatkozást ebben a vizsgálatban vagy egy korábbi fázis I. vizsgálatban, nincs kizárva.
• A résztvevő több mint 10 cigarettát (azaz 1/2 csomag) szív el naponta, vagy ezzel egyenértékű cigarettát (pl. e-vapor cigaretta, pipa, szivar, rágódohány, nikotin tapasz, nikotin gumi), és nem tudja betartani a nikotinra vonatkozó korlátozásokat ( szakasz 5.3.2) a vizsgálat során.
• Pozitív szűrés a kábítószerrel való visszaélésre (kivéve, ha a résztvevő májkárosodásban szenved, és a pozitív szűrés az orvos által felírt gyógyszer(ek) miatt van) és/vagy alkoholteszt a szűréskor vagy az -1. napon.
• Vérkészítmények átvétele a -1. napot megelőző 2 hónapon belül, plazma- vagy vérlemezke-adományozás a -1. napot megelőző 1 hónapon belül, vagy bármilyen véradás/vérveszteség > 500 ml a -1. napot megelőző 3 hónapon belül.
• Az AstraZeneca vagy a klinikai egység bármely alkalmazottjának vagy közeli hozzátartozóinak bevonása.
• Kiszolgáltatott résztvevők, pl. őrizetben tartottak, gondnokság alatt, gondnokság alatt álló védett felnőttek, vagy állami vagy bírósági rendelet alapján valamely intézményhez kötődnek.
• A vizsgáló döntése, amely szerint a résztvevő nem vehet részt a vizsgálatban, ha a résztvevő valószínűleg nem tesz eleget a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.

A májkárosodásban szenvedő résztvevőket kizárják a vizsgálatból, ha az alábbi kritériumok bármelyike ​​teljesül:

• Nyelőcső-szalagozás a -1. napot megelőző 3 hónapon belül, vagy a -1. napot megelőző 6 hónapon belüli gyomor-bélrendszeri vérzés miatti kezelés szükséges.
• Ascites, amely paracentézist és albumin infúziót igényel 4 hetes vagy rövidebb időközönként.
• A szűrést megelőző 30 napon belül paracentézis az anamnézisben.
• Ingadozó vagy gyorsan romló májfunkció, amelyet a májkárosodás klinikai és/vagy laboratóriumi jeleinek erősen változó vagy rosszabbodása jelez a szűrési időszakon belül.
• A vizsgáló véleménye szerint további súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegség (pl. jelenleg instabil vagy kompenzálatlan vese-, szív- és érrendszeri vagy légúti betegség) vagy olyan laboratóriumi leletre utaló bizonyíték, amely a résztvevő számára nem biztonságos a vizsgálatban való részvételt.
• Hepatocelluláris karcinóma vagy akut májbetegség, amelyet fertőzés vagy gyógyszertoxicitás okoz.
• Nem májbetegség miatti májkárosodás (pl. jobb oldali szívelégtelenség).
• Epeelzáródás vagy a májkárosodás egyéb okai, amelyek nem kapcsolódnak a parenchymalis rendellenességhez és/vagy a májbetegséghez.
• Klinikailag releváns hepatikus encephalopathia (2. vagy magasabb fokozat) a szűréskor vagy -1. napon.
• Új gyógyszeres kezelésre volt szüksége hepatikus encephalopathiára a -1. napot megelőző 3 hónapban.
• Thrombocytaszám < 35 × 109/l és/vagy neutrofilszám < 1,2 × 109/l és/vagy hemoglobin < 85 g/l.
• Jelenleg működő szervátültetés vagy várhatóan szervátültetésre kerül sor a szűrést követő 2 hónapon belül vagy -1. napon.
• A résztvevőnek porto-szisztémás söntje volt (beleértve a transzjuguláris intrahepatikus portosisztémás sönteket).
• A kábítószerrel való visszaélés története a szűrést megelőző 1 éven belül.
• Alkohollal való visszaélés a kórtörténetben a szűrést megelőző 3 hónapon belül, és/vagy hetente > 21 egység férfiaknál és > heti 14 egység nőknél. Egy egység alkohol 12 uncia (360 ml) sörnek, 45 ml likőrnek vagy 150 ml bornak felel meg.
• Hanyatt fekvő szisztolés vérnyomás > 160 vagy <90 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 95 vagy < 40 Hgmm a szűréskor vagy az -1. napon. Egy ismétlés megengedett.
• Hanyatt fekvő pulzusszám < 50 bpm vagy > 99 bpm a szűréskor vagy -1. napon. Egy ismétlés megengedett.
• Kezelést igénylő szívbradyarrhythmia vagy tachyarrhythmia (pitvarfibrilláció/lebegés a kamrai frekvencia optimális szabályozásával nem kizárt) a szűréskor vagy az -1. napon.
• Vérdiszkráziák fokozott vérzési kockázattal, beleértve az idiopátiás thrombocytopeniás purpurát és a trombotikus trombocitopéniás purpurát vagy a fokozott vérzésveszély tüneteit (gyakori fogínyvérzés vagy orrvérzés) a szűréskor vagy az -1. napon.
• Instabil diabetes mellitus az anamnézisben, amit a hemoglobin A1c ≥ 9% bizonyít a szűréskor.

A normál májfunkciójú résztvevőket kizárják a vizsgálatból, ha az alábbi kritériumok bármelyike ​​teljesül:

• Bármilyen klinikailag fontos betegség vagy rendellenesség anamnézisében, amely a vizsgáló véleménye szerint vagy veszélyeztetheti a résztvevőt a vizsgálatban való részvétel miatt, vagy befolyásolhatja az eredményeket vagy a résztvevő képességét a vizsgálatban való részvételre.
• Gyomor-bélrendszeri, máj- vagy vesebetegség, vagy bármely más olyan állapot, amelyről ismert, hogy befolyásolja a gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását.
• Bármilyen klinikailag fontos betegség, orvosi/sebészeti beavatkozás vagy trauma az adag beadását követő 4 héten belül.

• Bármely laboratóriumi érték a következő eltérésekkel a szűréskor vagy -1. napon

  (1 megerősítő ismétlés megengedett):

• ALT és/vagy AST > 1,2 × ULN.
• fehérvérsejtszám és/vagy vérlemezkeszám < a normálérték alsó határa; hemoglobin < 11,0 g/dl nőknél vagy < 12,0 g/dl férfiaknál.
• Aktivált parciális trombin idő és protrombin idő (vagy INR) > 1,2 × ULN.
• Bilirubin > 1,5 × ULN (vagy ismert Gilbert-szindróma).
• Bármely jelenlegi gyógyszeres változás (kezdeményezés, dózismódosítás vagy abbahagyás), amelyek hatással lehetnek a vizsgálati eredményekre (a vizsgáló megítélése szerint) a szűrést megelőző 2 héten belül és a vizsgálati beavatkozásig. Ez a kritérium nem vonatkozik az alkalmi használatra felírt gyógyszerekre.
• Májbetegség anamnézisében vagy jelenléte, vagy ismert krónikus májbetegség egyéb ismert formáinak bizonyítékai, pl. alkoholos májbetegség, hepatitis B, hepatitis C, primer biliaris cirrhosis, primer scleroticus cirrhosis, autoimmun hepatitis, Wilson-kór, vastúlterhelés, alfa-1 -antitripszin-hiány, gyógyszer okozta májkárosodás, ismert vagy feltételezett hepatocelluláris karcinóma.
• A kábítószerrel való visszaélés története a szűrést megelőző 2 éven belül.
• Alkoholfogyasztás a kórtörténetben a szűrést megelőző 2 éven belül, és/vagy heti 21 egységnél nagyobb mennyiséget fogyaszt a férfiaknál és > 14 egységet hetente nőknél. Egy egység alkohol 12 uncia (360 ml) sörnek, 45 ml likőrnek vagy 150 ml bornak felel meg.
• Hanyatt fekvő szisztolés vérnyomás > 150 vagy < 90 Hgmm, diasztolés vérnyomás > 95 vagy < 50 Hgmm a szűréskor vagy az -1. napon. Egy ismétlés megengedett.
• Hanyatt fekvő pulzusszám < 45 bpm vagy > 100 bpm a szűréskor vagy -1. napon. Egy ismétlés megengedett.