Onderzoek naar het effect van leverinsufficiëntie op de farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid van balcinrenone

Inclusiecriteria:

- De deelnemer moet tussen de 18 en 79 jaar oud zijn op het moment dat hij de geïnformeerde toestemming ondertekent.

Voor deelnemers met een leverfunctiestoornis:

• De deelnemer moet een diagnose hebben van chronische (≥ 6 maanden) en stabiele leverinsufficiëntie Child Pugh klasse A of B (bijvoorbeeld geen klinisch significante verandering in klachten, symptomen of laboratoriumparameters van de leverziektestatus binnen 30 dagen voorafgaand aan de onderzoeksscreening, zoals bepaald door de onderzoeker tijdens de screening en op dag -1).
• Er moeten ondersteunende documenten beschikbaar zijn die de leverfunctiestoornis van de deelnemer bevestigen; zelfrapportage door deelnemers is niet acceptabel; de deelnemer moet bij screening door de onderzoeker worden geclassificeerd als CP-klasse A of B.
• Deelnemers moeten stabiel zijn op een gelijktijdig toegediend medicijn en/of behandelregime (gedefinieerd als het niet starten van een nieuwe behandeling/medicatie(s) of een verandering in de dosering of frequentie van de gelijktijdig toegediende medicatie(s) binnen 2 weken voorafgaand aan de screening). Kleine veranderingen in de dosering kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden geaccepteerd.

Voor deelnemers met een normale leverfunctie:

• De deelnemer moet medisch gezond zijn en geen klinisch significante medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumprofielen, vitale functies of 12-afleidingen-ECG's hebben, zoals door de onderzoeker wordt beoordeeld tijdens de screening en op dag -1.
• Lichaamsgewicht ≥ 50 kg; BMI binnen het bereik van 18,0 tot 42,0 kg/m2 (inclusief), zoals gemeten bij screening.
• Geslacht: mannelijk en vrouwelijk.
• Vrouwtjes mogen geen borstvoeding geven en mogen geen positieve zwangerschapstest hebben bij screening en op dag -1.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (gedefinieerd als vrouwelijke deelnemers die noch permanent gesteriliseerd zijn [hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie] noch postmenopauzaal zijn) moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (hieronder beschreven).
• Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een anticonceptiemethode die bij consistent en correct gebruik een mislukkingspercentage van minder dan 1% per jaar kan bereiken. Vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner moeten akkoord gaan met het gebruik van één zeer effectieve anticonceptiemethode, zoals hieronder gedefinieerd, vanaf de inschrijving gedurende het gehele onderzoek en tot ten minste vier weken na de onderzoeksinterventie.
• Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer: ​​seksuele onthouding (periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale, post-ovulatiemethoden], verklaring van onthouding voor de duur van de blootstelling aan IMP, en onthouding [coïtus interruptus], uitsluitend zaaddodende middelen en borstvoedingsmedicijnen. de amenorroemethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden), een partner die vasectomie heeft ondergaan, bilaterale occlusie van de eileiders, gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal), hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar), spiraaltje, intra-uterien hormoonafgiftesysteem.
• Vrouwen die niet zwanger kunnen worden (gedefinieerd als vrouwelijke deelnemers die permanent operatief gesteriliseerd zijn [hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie] of postmenopauzaal).
• Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als zij gedurende 12 maanden voorafgaand aan de geplande datum van de onderzoeksinterventie amenorroe hebben gehad zonder een alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke vereisten zijn van toepassing:
• Vrouwen < 55 jaar oud worden als postmenopauzaal beschouwd als zij 12 maanden of langer amenorroe hebben gehad na stopzetting van de exogene hormonale behandeling en FSH-waarden in het postmenopauzale bereik.
• Vrouwen ≥ 55 jaar oud worden als postmenopauzaal beschouwd als zij gedurende 12 maanden of langer amenorroe hebben gehad na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen.
• De postmenopauzale status van deelnemers met een leverfunctiestoornis op basis van FSH-niveaus kan ter beoordeling van de onderzoeker worden bepaald.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven zoals beschreven in bijlage A, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in de ICF en in dit protocol.
• Verstrekking van ondertekende en gedateerde schriftelijke ICF voorafgaand aan eventuele verplichte studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemer heeft eGFR < 60 ml/minuut/1,73 m2 zoals berekend door CKD-EPI.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende klinisch belangrijke allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker tijdens de screening of dag -1, of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als balcinrenon.
• Voorgeschiedenis van lang QT-syndroom of klinisch significante afwijkingen op 12-afleidingen ECG bij screening of dag -1, zoals beoordeeld door de onderzoeker, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:
• Elke significante aritmie.
• Geleidingsafwijkingen (bijv. Wolff Parkinson White-syndroom, tweedegraads AV-blok; ter beoordeling van de onderzoeker).
• Verlengde QTcF > 450 ms voor deelnemers met een normale leverfunctie; > 480 ms voor deelnemers met milde of matige leverinsufficiëntie.
• Klinisch significante PR (PQ)-intervalverkorting (< 120 ms) of verlenging (> 240 ms); intermitterend tweede- of derdegraads AV-blok of AV-dissociatie.
• Compleet bundeltakblok en/of QRS-duur > 120 ms.
• Een van de volgende tekenen of bevestiging van een COVID-19-infectie tijdens de screening of op dag -1:
• Deelnemer heeft een positief SARS-CoV-2-testresultaat binnen 2 weken voorafgaand aan de screening, bij screening of op dag -1.
• Klinische tekenen en symptomen die overeenkomen met COVID-19 (bijv. koorts, droge hoest, dyspneu, keelpijn, vermoeidheid) binnen 2 weken voorafgaand aan de screening of dag -1.
• Positieve test op HIV bij screening.
• Positieve resultaten bij screening op hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis B-kernantilichaam of hepatitis C-virus. Deelnemers met een verminderde leverfunctie met een positief totaal hepatitis B-kernantilichaam of een positief hepatitis C-resultaat kunnen worden opgenomen als een vervolgtest op het hepatitis B-virus-DNA of een vervolgtest op het hepatitis C-virus-RNA negatief is.
• Geschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante schildklieraandoeningen, naar de mening van de onderzoeker. Deelnemers met klinisch significante TSH-waarden buiten de normale grenzen bij de screening worden niet ingeschreven. Deelnemers die een stabiele schildkliervervangende therapie ondergaan, zijn niet uitgesloten.
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een klinisch significante of onstabiele medische of psychiatrische aandoening of ziekte naar de mening van de onderzoeker.
• De deelnemer is geestelijk of juridisch gehandicapt of heeft aanzienlijke emotionele problemen op het moment van het screeningsbezoek of op dag -1, of wordt verwacht tijdens de uitvoering van het onderzoek.
• Geschiedenis van een grote chirurgische ingreep binnen 30 dagen voorafgaand aan de onderzoeksinterventie.
• Elke klinisch of chirurgisch significante aandoening die naar de mening van de onderzoeker de absorptie en/of uitscheiding van balcinrenon kan beïnvloeden, inclusief maagbeperkingen en bariatrische chirurgie (bijv. maag-bypass). Ongecompliceerde blindedarmoperatie en hernia-reparatie zijn toegestaan. Ongecompliceerde cholecystectomie is toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker.
• Oordeel van de onderzoeker dat de deelnemer niet aan het onderzoek mag deelnemen als hij of zij lopende of recente (dat wil zeggen tijdens de screeningsperiode) kleine medische klachten heeft die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen verstoren of als het onwaarschijnlijk wordt geacht dat hij of zij zich aan het onderzoek zal houden procedures, beperkingen en vereisten.
• Gebruik van medicatie gedefinieerd als verboden medicatie (zie bijlage E) binnen 2 weken voorafgaand aan de onderzoeksinterventie of langer als de medicatie een lange halfwaardetijd heeft.
• Kan zich niet onthouden van het volgende gedurende 10 uur vóór en 10 uur na de onderzoeksinterventie: Fosfaatbinders (bijv. aluminiumhydroxide en calciumcarbonaat).

Zuurreducerende middelen (bijv. ranitidine/nizatidine of protonpompremmers). Colestyramine/colestipol. MRA-middelen (bijv. spironolacton, eplerenon, finerenon).

• Heeft een andere nieuwe chemische entiteit ontvangen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing) binnen 30 dagen na onderzoeksinterventie in dit onderzoek of, indien bekend, 5 halfwaardetijden vanaf de laatste dosis in het vorige onderzoek tot onderzoeksinterventie in dit onderzoek , afhankelijk van wat het langst is.
• Eerdere inschrijving voor de huidige studie. Let op: deelnemers die toestemming hebben gegeven en zijn gescreend, maar die geen studieinterventie hebben ontvangen in dit onderzoek of een eerder Fase I-onderzoek, zijn niet uitgesloten.
• Deelnemer rookt meer dan 10 sigaretten (dat wil zeggen een half pakje) per dag of een equivalent daarvan (bijv. e-vaporsigaret, pijp, sigaar, pruimtabak, nicotinepleister, nicotinekauwgom) en kan niet voldoen aan de nicotinebeperkingen (paragraaf 5.3.2) tijdens het onderzoek.
• Positieve screening op drugsmisbruik (tenzij de deelnemer een leverfunctiestoornis heeft en de positieve screening het gevolg is van door de arts voorgeschreven medicatie) en/of alcoholtest bij screening of op dag -1.
• Ontvangst van bloedproducten binnen 2 maanden vóór Dag -1, donatie van plasma of bloedplaatjes binnen 1 maand vóór Dag -1, of elke bloeddonatie/bloedverlies > 500 ml binnen 3 maanden voorafgaand aan Dag -1.
• Betrokkenheid van een medewerker van AstraZeneca of een klinische eenheid of hun naaste familieleden.
• Kwetsbare deelnemers, bijvoorbeeld die in detentie worden gehouden, volwassenen die onder voogdij of curatele worden beschermd, of op grond van overheids- of juridisch bevel aan een instelling zijn verbonden.
• Oordeel van de onderzoeker dat de deelnemer niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de deelnemer aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten zal voldoen.

Deelnemers met een leverfunctiestoornis worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

• Slokdarmbandvorming binnen 3 maanden vóór dag -1 of vereiste behandeling voor gastro-intestinale bloedingen binnen 6 maanden vóór dag -1.
• Ascites waarvoor paracentese en albumine-infusie nodig zijn met tussenpozen van 4 weken of minder.
• Geschiedenis van paracentese binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening.
• Fluctuerende of snel verslechterende leverfunctie, zoals aangegeven door sterk variërende of verergering van klinische en/of laboratoriumsymptomen van leverinsufficiëntie binnen de screeningsperiode.
• Naar de mening van de onderzoeker: elk bewijs van een bijkomende ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte (bijv. momenteel instabiele of niet-gecompenseerde nier-, cardiovasculaire of ademhalingsziekte) of laboratoriumbevindingen die het voor de deelnemer onveilig maken om aan het onderzoek deel te nemen.
• Aanwezigheid van een hepatocellulair carcinoom of acute leverziekte veroorzaakt door een infectie of medicijntoxiciteit.
• Leverinsufficiëntie als gevolg van een niet-leverziekte (bijv. rechter HF).
• Galwegobstructie of andere oorzaken van leverinsufficiëntie die geen verband houden met parenchymale stoornis en/of leverziekte.
• Klinisch relevante hepatische encefalopathie (graad 2 of hoger) bij screening of dag -1.
• Heeft binnen de 3 maanden voorafgaand aan dag -1 nieuwe medicatie nodig gehad voor hepatische encefalopathie.
• Aantal bloedplaatjes < 35 × 109/l en/of aantal neutrofielen < 1,2 × 109/l en/of hemoglobine < 85 g/l.
• Momenteel functionerende orgaantransplantatie of naar verwachting een orgaantransplantatie binnen 2 maanden na screening of dag -1.
• De deelnemer heeft een portosystemische shunt gehad (inclusief transjugulaire intrahepatische portosystemische shunts).
• Geschiedenis van drugsmisbruik binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening.
• Geschiedenis van alcoholmisbruik binnen de 3 maanden voorafgaand aan de screening en/of consumptie van > 21 eenheden per week voor mannen en > 14 eenheden per week voor vrouwen. Eén eenheid alcohol is gelijk aan 360 ml bier, 45 ml sterke drank of 150 ml wijn.
• Systolische bloeddruk in rugligging > 160 of <90 mmHg, en diastolische bloeddruk > 95 of <40 mmHg bij screening of op dag -1. Eén herhaling is toegestaan.
• Polsslag in rugligging < 50 bpm of > 99 bpm bij screening of op dag -1. Eén herhaling is toegestaan.
• Cardiale bradyaritmie of tachyaritmie waarvoor behandeling nodig is (atriale fibrillatie/flutter met optimale controle van de ventriculaire frequentie is niet uitgesloten) bij screening of op dag -1.
• Bloeddyscrasieën met verhoogd risico op bloedingen, waaronder idiopathische trombocytopenische purpura en trombotische trombocytopenische purpura of symptomen van verhoogd risico op bloedingen (frequent bloedend tandvlees of neusbloedingen) tijdens screening of dag -1.
• Voorgeschiedenis van instabiele diabetes mellitus zoals blijkt uit hemoglobine A1c ≥ 9% bij screening.

Deelnemers met een normale leverfunctie worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

• Voorgeschiedenis van een klinisch belangrijke ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de deelnemer in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of die de resultaten of het vermogen van de deelnemer om aan het onderzoek deel te nemen kan beïnvloeden.
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale, lever- of nierziekte of een andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort.
• Elke klinisch belangrijke ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na toediening van de dosis.

• Eventuele laboratoriumwaarden met de volgende afwijkingen bij screening of dag -1

  (1 bevestigende herhaling is toegestaan):

• ALT en/of AST > 1,2 × ULN.
• Aantal witte bloedcellen en/of bloedplaatjes < ondergrens van normaal; hemoglobine < 11,0 g/dl voor vrouwen of < 12,0 g/dl voor mannen.
• Geactiveerde partiële trombinetijd en protrombinetijd (of INR) > 1,2 x ULN.
• Bilirubine > 1,5 x ULN (of bekend syndroom van Gilbert).
• Veranderingen in de huidige medicatie (start, dosisverandering of stopzetting) die van invloed kunnen zijn op de onderzoeksuitlezingen (zoals beoordeeld door de onderzoeker) binnen 2 weken voorafgaand aan de screening en tot de interventie van het onderzoek. Dit criterium geldt niet voor geneesmiddelen die voor incidenteel gebruik worden voorgeschreven.
• Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een leverziekte of bewijs van andere bekende vormen van bekende chronische leverziekte, bijv. Alcoholische leverziekte, hepatitis B, hepatitis C, primaire galcirrose, primaire sclerotische cirrose, auto-immuunhepatitis, de ziekte van Wilson, ijzerstapeling, alfa-1 -antitrypsinedeficiëntie, door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging, bekend of vermoed hepatocellulair carcinoom.
• Geschiedenis van drugsmisbruik binnen 2 jaar voorafgaand aan de screening.
• Geschiedenis van alcoholmisbruik binnen 2 jaar voorafgaand aan de screening en/of consumptie van > 21 eenheden per week voor mannen en > 14 eenheden per week voor vrouwen. Eén eenheid alcohol is gelijk aan 360 ml bier, 45 ml sterke drank of 150 ml wijn.
• Systolische bloeddruk in liggende positie > 150 of < 90 mmHg, en diastolische bloeddruk > 95 of < 50 mmHg bij screening of op dag -1. Eén herhaling is toegestaan.
• Polsslag in rugligging < 45 bpm of > 100 bpm bij screening of op dag -1. Eén herhaling is toegestaan.