Undersøgelse for at undersøge virkningen af ​​nedsat leverfunktion på farmakokinetikken, sikkerheden og tolerabiliteten af ​​balcinrenon

Inklusionskriterier:

- Deltageren skal være 18 til 79 år, inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.

For deltagere med nedsat leverfunktion:

• Deltageren skal have en diagnose af kronisk (≥ 6 måneder) og stabil leverinsufficiens Child Pugh klasse A eller B (f.eks. ingen klinisk signifikant ændring i tegn, symptomer eller laboratorieparametre for leversygdomsstatus inden for 30 dage før undersøgelsesscreening, som bestemt af investigator ved screening og dag -1).
• Understøttende dokumenter, der bekræfter deltagerens nedsatte leverfunktion, skal være tilgængelige; deltagerens selvrapportering er ikke acceptabel; deltageren skal klassificeres af investigator som CP klasse A eller B ved screening.
• Deltagerne skal være stabile på en samtidig medicinering og/eller behandlingsregime (defineret som ikke påbegyndelse af en ny behandling/medicin(er) eller en ændring i doseringen eller hyppigheden af ​​den samtidige medicin(er) inden for 2 uger før screening). Mindre ændringer i dosis kan accepteres efter investigatorens skøn.

For deltagere med normal leverfunktion:

• Deltageren skal være medicinsk rask uden klinisk signifikant sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorieprofiler, vitale tegn eller 12-aflednings-EKG'er som vurderet af investigator ved screening og dag -1.
• Kropsvægt ≥ 50 kg; BMI i intervallet 18,0 til 42,0 kg/m2 (inklusive) som målt ved screening.
• Køn: mand og kvinde.
• Hunnerne må ikke være diegivende og må ikke have en positiv graviditetstest ved screening og på dag -1.
• Kvinder i den fødedygtige alder (defineret som kvindelige deltagere, der hverken er permanent steriliserede [hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi] eller postmenopausale) skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode (beskrevet nedenfor).
• En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som en, der kan opnå en fejlrate på mindre end 1 % om året, når den anvendes konsekvent og korrekt. Kvinder i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal acceptere at bruge én yderst effektiv præventionsmetode, som defineret nedenfor, fra tilmelding gennem hele undersøgelsen og indtil mindst 4 uger efter undersøgelsesintervention.
• Meget effektive præventionsmetoder omfatter: seksuel afholdenhed (periodisk afholdenhed [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder], erklæring om afholdenhed under varigheden af ​​eksponering for IMP, og abstinenser [coitus interruptus], kun sæddræbende midler og amning. amenorémetoden er ikke acceptable præventionsmetoder), en vasektomiseret partner, bilateral tubal okklusion, kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal, transdermal), hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar, implanterbar), intrauterin enhed, intrauterint hormonfrigørende system.
• Kvinder i ikke-fertil alder (defineret som kvindelige deltagere, der er permanent kirurgisk steriliseret [hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi] eller postmenopausal).
• Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder forud for den planlagte dato for undersøgelsesintervention uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:
• Kvinder < 55 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogen hormonbehandling og FSH-niveauer i det postmenopausale område.
• Kvinder ≥ 55 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder eller mere efter ophør af al eksogen hormonbehandling.
• Postmenopausal status for deltagere med nedsat leverfunktion baseret på FSH-niveauer kan være efter investigatorens skøn.
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke som beskrevet i appendiks A, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i ICF og i denne protokol.
• Levering af underskrevet og dateret skriftlig ICF forud for eventuelle obligatoriske undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.

Ekskluderingskriterier:

• Deltageren har eGFR < 60 ml/minut/1,73 m2 som beregnet af CKD-EPI.
• Anamnese med svær allergi/overfølsomhed eller vedvarende klinisk vigtig allergi/overfølsomhed, som bedømt af investigator ved screening eller dag -1, eller historie med overfølsomhed over for lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som balcinrenon.
• Anamnese med langt QT-syndrom eller enhver klinisk signifikant abnormitet på 12-aflednings-EKG ved screening eller dag -1, som vurderet af investigator, inklusive men ikke begrænset til et af følgende:
• Enhver signifikant arytmi.
• Ledningsabnormiteter (f.eks. Wolff Parkinson Whites syndrom, anden grads AV-blok; efter investigatorens skøn).
• Forlænget QTcF > 450 ms for deltagere med normal leverfunktion; > 480 ms for deltagere med let eller moderat nedsat leverfunktion.
• Klinisk signifikant PR (PQ) intervalforkortelse (< 120 ms) eller forlængelse (> 240 ms); intermitterende anden eller tredje grads AV-blok eller AV-dissociation.
• Komplet grenblok og/eller QRS-varighed > 120 ms.
• Ethvert af følgende tegn eller bekræftelse på COVID-19-infektion ved screening eller dag -1:
• Deltageren har et positivt SARS-CoV-2-testresultat inden for 2 uger før screening, ved screening eller på dag -1.
• Kliniske tegn og symptomer i overensstemmelse med COVID-19 (f.eks. feber, tør hoste, dyspnø, ondt i halsen, træthed) inden for 2 uger før screening eller dag -1.
• Positiv test for HIV ved screening.
• Positive resultater ved screening for hepatitis B overfladeantigen, hepatitis B kerneantistof eller hepatitis C virus. Deltagere med nedsat leverfunktion med positivt totalt hepatitis B-kerneantistof eller positivt hepatitis C-resultat kan inkluderes, hvis en opfølgende hepatitis B-virus-DNA-test eller opfølgende hepatitis C-virus-RNA-test er negativ.
• Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikant skjoldbruskkirtelsygdom, efter investigatorens mening. Deltagere med klinisk signifikante TSH-niveauer uden for normale grænser ved screening vil ikke blive tilmeldt. Deltagere i stabil thyreoideasubstitutionsbehandling er ikke udelukket.
• Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikant eller ustabil medicinsk eller psykiatrisk tilstand eller sygdom efter investigators mening.
• Deltageren er mentalt eller juridisk uarbejdsdygtig eller har betydelige følelsesmæssige problemer på tidspunktet for screeningsbesøget eller Dag -1 eller forventes under udførelsen af ​​undersøgelsen.
• Anamnese med større kirurgisk indgreb inden for 30 dage før undersøgelsesintervention.
• Enhver klinisk eller kirurgisk signifikant tilstand, der kan påvirke balcinrenonabsorption og/eller udskillelse efter investigator, herunder gastriske restriktioner og bariatrisk kirurgi (f.eks. gastrisk bypass). Ukompliceret blindtarmsoperation og brokreparation vil være tilladt. Ukompliceret kolecystektomi er tilladt efter investigatorens skøn.
• Efterforskerens vurdering af, at deltageren ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis de har igangværende eller nylige (dvs. i løbet af screeningsperioden) mindre medicinske klager, der kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesdata, eller hvis det er usandsynligt, at de vil overholde undersøgelsen. procedurer, begrænsninger og krav.
• Brug af enhver medicin defineret som forbudt medicin (se bilag E) inden for 2 uger før undersøgelsesintervention eller længere, hvis medicinen har en lang halveringstid.
• Ude af stand til at afholde sig fra følgende i 10 timer før og 10 timer efter undersøgelsesintervention: Fosfatbindere (f.eks. aluminiumhydroxid og calciumcarbonanat).

Syre-reducerende midler (f.eks. ranitidin/nizatidin eller protonpumpehæmmere). Kolestyramin/colestipol. MRA-midler (f.eks. spironolacton, eplerenon, finerenon).

• Har modtaget en anden ny kemisk enhed (defineret som en forbindelse, der ikke er blevet godkendt til markedsføring) inden for 30 dage efter undersøgelsesintervention i denne undersøgelse eller, hvis kendt, 5 halveringstider fra sidste dosis i den tidligere undersøgelse til undersøgelsesintervention i denne undersøgelse , alt efter hvad der er længst.
• Tidligere tilmelding til nærværende undersøgelse. Bemærk: Deltagere, der har givet samtykke og screenet, men ikke modtaget undersøgelsesintervention i denne undersøgelse eller et tidligere fase I-studie, er ikke udelukket.
• Deltageren ryger mere end 10 cigaretter (dvs. 1/2 pakke) om dagen eller tilsvarende (f.eks. e-damp-cigaret, pibe, cigar, tyggetobak, nikotinplaster, nikotintyggegummi) og er ude af stand til at overholde nikotinrestriktionerne (afsnit 5.3.2) under undersøgelsen.
• Positiv screening for misbrugsstoffer (medmindre deltageren har nedsat leverfunktion og positiv screening skyldes medicin(er] ordineret af lægen) og/eller alkoholtest ved screening eller dag -1.
• Modtagelse af blodprodukter inden for 2 måneder før dag -1, plasma- eller blodpladedonation inden for 1 måned før dag -1, eller enhver bloddonation/blodtab > 500 ml inden for 3 måneder før dag -1.
• Inddragelse af enhver medarbejder i AstraZeneca eller klinisk enhed eller deres nære slægtninge.
• Sårbare deltagere, f.eks. tilbageholdt, beskyttede voksne under værgemål, formynderskab eller forpligtet til en institution ved statslig eller juridisk ordre.
• Efterforskerens vurdering af, at deltageren ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at deltageren overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.

Deltagere med nedsat leverfunktion udelukkes fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

• Esophageal banding inden for 3 måneder før dag -1 eller nødvendig behandling for gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før dag -1.
• Ascites, der kræver paracentese og albumininfusion med 4 ugers intervaller eller mindre.
• Anamnese med paracentese inden for 30 dage før screening.
• Fluktuerende eller hurtigt forværret leverfunktion, som indikeret ved stærkt varierende eller forværring af kliniske og/eller laboratoriemæssige tegn på nedsat leverfunktion inden for screeningsperioden.
• Efter investigatorens mening, ethvert bevis på yderligere alvorlig eller ukontrolleret systemisk sygdom (f.eks. aktuelt ustabil eller ukompenseret nyre-, kardiovaskulær eller respiratorisk sygdom) eller laboratoriefund, der gør det usikkert for deltageren at deltage i undersøgelsen.
• Tilstedeværelse af et hepatocellulært karcinom eller akut leversygdom forårsaget af en infektion eller lægemiddeltoksicitet.
• Nedsat leverfunktion på grund af ikke-leversygdom (f.eks. højre HF).
• Biliær obstruktion eller andre årsager til leverinsufficiens, der ikke er relateret til parenkymal lidelse og/eller leversygdom.
• Klinisk relevant hepatisk encefalopati (grad 2 eller mere) ved screening eller dag -1.
• Har krævet ny medicin mod hepatisk encefalopati inden for de 3 måneder før dag -1.
• Blodpladetal < 35 × 109/L og/eller neutrofiltal < 1,2 × 109/L og/eller hæmoglobin < 85 g/L.
• Aktuelt fungerende organtransplantation eller forventes at modtage organtransplantation inden for 2 måneder efter screening eller dag -1.
• Deltageren har haft en portosystemisk shunt (inklusive transjugulære intrahepatiske portosystemiske shunts).
• Anamnese med stofmisbrug inden for 1 år før screening.
• Anamnese med alkoholmisbrug inden for 3 måneder før screening og/eller indtager > 21 enheder om ugen for mænd og > 14 enheder om ugen for kvinder. En enhed alkohol svarer til 12 oz (360 ml) øl, 1½ oz (45 ml) spiritus eller 5 oz (150 ml) vin.
• Rygliggende systolisk BP > 160 eller <90 mmHg, og diastolisk BP > 95 eller < 40 mmHg ved screening eller dag -1. Én gentagelse er tilladt.
• Rygliggende pulsfrekvens < 50 bpm eller > 99 bpm ved screening eller dag -1. Én gentagelse er tilladt.
• Hjertebradyarytmi eller takyarytmi, der kræver behandling (atrieflimren/fladder med optimal kontrol af ventrikulær frekvens er ikke udelukket) ved screening eller dag -1.
• Bloddyskrasier med øget risiko for blødning, herunder idiopatisk trombocytopenisk purpura og trombotisk trombocytopenisk purpura eller symptomer på øget risiko for blødning (hyppige blødende tandkød eller næseblod) ved screening eller dag -1.
• Anamnese med ustabil diabetes mellitus som påvist ved hæmoglobin A1c ≥ 9 % ved screening.

Deltagere med normal leverfunktion udelukkes fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

• Anamnese med enhver klinisk vigtig sygdom eller lidelse, som efter investigatorens mening enten kan bringe deltageren i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen eller påvirke resultaterne eller deltagerens mulighed for at deltage i undersøgelsen.
• Anamnese eller tilstedeværelse af mave-tarm-, lever- eller nyresygdom eller enhver anden tilstand, der vides at interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler.
• Enhver klinisk vigtig sygdom, medicinsk/kirurgisk indgreb eller traume inden for 4 uger efter dosisadministration.

• Eventuelle laboratorieværdier med følgende afvigelser ved screening eller Dag -1

  (1 bekræftende gentagelse er tilladt):

• ALT og/eller AST > 1,2 × ULN.
• Antal hvide blodlegemer og/eller blodpladetal < nedre normalgrænse; hæmoglobin < 11,0 g/dL for kvinder eller < 12,0 g/dL for mænd.
• Aktiveret partiel trombintid og protrombintid (eller INR) > 1,2 × ULN.
• Bilirubin > 1,5 × ULN (eller kendt Gilberts syndrom).
• Ændringer i enhver aktuel medicin (initiering, dosisændring eller ophør), som kan påvirke undersøgelsesudlæsningerne (som vurderet af investigator) inden for 2 uger før screening og indtil undersøgelsesintervention. Dette kriterium gælder ikke for medicin ordineret til lejlighedsvis brug.
• Anamnese eller tilstedeværelse af leversygdom eller tegn på andre kendte former for kendt kronisk leversygdom, f.eks. alkoholisk leversygdom, hepatitis B, hepatitis C, primær biliær cirrhose, primær sklerotisk cirrhose, autoimmun hepatitis, Wilson sygdom, jernoverbelastning, alfa-1 -antitrypsinmangel, lægemiddelinduceret leverskade, kendt eller mistænkt hepatocellulært karcinom.
• Anamnese med stofmisbrug inden for 2 år før screening.
• Anamnese med alkoholmisbrug inden for 2 år før screening og/eller indtager > 21 enheder om ugen for mænd og > 14 enheder om ugen for kvinder. En enhed alkohol svarer til 12 oz (360 ml) øl, 1½ oz (45 ml) spiritus eller 5 oz (150 ml) vin.
• Rygliggende systolisk BP > 150 eller < 90 mmHg, og diastolisk BP > 95 eller < 50 mmHg ved screening eller dag -1. Én gentagelse er tilladt.
• Rygliggende pulsfrekvens < 45 bpm eller > 100 bpm ved screening eller dag -1. Én gentagelse er tilladt.