患有小腹主动脉瘤的女性的早期血管内修复与监测 (WARRIORS)

设计

WARRIORS（女性动脉瘤研究：立即修复或常规监测）是一项国际、多中心、开放标签、优越性随机对照试验，以 1:1 的比例随机分配同意形态学上适合血管内修复 (EVAR) 的小腹主动脉瘤 (AAA)与 EVAR 早期 AAA 修复或常规超声监测的比率。 它将有一个带有判定终点的先锋阶段。 每个参与者都将被随访 5 年。

计划英国将提供13.5% 总目标招募。 其余患者将在欧洲大陆（32.5% 北美和澳大利亚（4.5%））招募

该试验将从 250 名患者的国际先锋阶段开始，以优化和确认随机化率和患者安全性（手术死亡率），并确保服务不足群体的包容性。 在英国和其他国家，Vanguard 阶段计划于 2025 年 4 月启动。 女性招募将持续 12 个月，在此期间将持续开展定性研究计划，以优化招募并确保少数群体和服务不足群体的代表性。 Vanguard 试验将再进行 6 个月，以完成干预措施以及术后随访和结果分析。 国际 Vanguard 试验计划在每个参与国开放超过 25% 的目标站点后运行一年，以评估可行性（招募）和安全性（手术死亡率、动脉瘤排除和并发症）。 支持招聘率。 Vanguard 阶段应在试验的前 30 个月内完成，总共包括 250 名女性（其中 50 名来自英国），第 6 至 12 个月期间每月总共招募 35 名患者。 优化招聘的定性工作将使用五重奏招聘干预（QRI）[12]来识别招聘障碍并促进招聘流程的改进，并使用 SEAR 框架[13]来捕捉种族和多样性特征并突出显示招聘过程中的任何差异。招聘过程，这可能会对参与服务不足的群体产生负面影响（详情如下）。 如果仅招募了 150-249 人，将引入改进措施/额外中心，以实现每月 35 人的应计目标，并重新评估（再过 6 个月后）。 补救措施可以包括访问和激励中心、实施定性工作所产生的行动（包括改进面向患者的材料）、与识别患者的人员（包括血管护士和超声检查人员）一起开展焦点小组、开放储备站点以及激励计划。例如 每招募 50 名或 1100 名女性即可获得奖励）。 如果<150名患者被随机分配并且当前每月招募<35名/月（第10-12个月），则应停止试验。

Vanguard 试验的结果应该使数据监测和伦理委员会 (DMEC) 能够根据手术死亡率和主要并发症为试验的其余部分制定停止规则。 在Vanguard阶段，我们建议早期选择性EVAR组的30天死亡率不应超过3%，但这需要DMEC的同意。

Vanguard 试验的表现和结果将由试验指导委员会和 DMEC 进行审查。

参与者的确定和招募

患有小 AAA 的女性，4.0-5.4 cm（基于超声波的局部测量）在医院或社区筛查和监测计划中监测 AAA 的生长情况。 女性也可以通过其他病症的影像学研究来识别，并转诊给血管外科医生，在这种情况下，CT 或其他影像测量（9 中心线正交直径）应作为进入标准。

试验中心将是能够提供 EVAR 和监测计划的血管中心/中心，每年 EVAR 病例数≥20 例，经审计的 EVAR 手术死亡率<3%（通过国家登记处或类似的标准监测程序）。

试验性 EVAR 手术将由所有参与国家认可的血管外科医院的血管外科医生进行。

定性研究以优化招聘

五重奏招聘干预（QRI）将用于识别招聘障碍并促进招聘流程的改进。 QRI 半结构化访谈将在所有站点（每个站点 n = 3-5）进行，人员将参与筛选并向患者展示 WARRIORS。 对拒绝随机分组的患者进行访谈也将用于探讨不参加试验的原因。 访谈将以数字方式记录，并按照主题惯例和持续比较方法进行分析。 匿名调查结果摘要将提交给 WARRIORS 主要研究者和每个国家的试验管理小组，包括描述阻碍招募因素的支持证据。 将提出一项改进招聘的潜在行动计划，以促进决策并明确实施责任。

筛选和随机分组前评估

根据超声检查，参与者将具有直径在 4.0 厘米至 5.4 厘米之间的已知 AAA。 潜在的试验参与者将对主动脉、髂动脉和股动脉进行 CTA 检查，以评估纳入和排除标准（EVAR 的形态学资格和近端动脉瘤的存在），除非在过去 6 个月内完成了 CTA 检查。 应在资格评估 CTA 之前进行生活质量和焦虑的基线调查问卷。 女性还将接受罗克伍德衰弱评分评估。 参与者进入试验之前不需要进行任何测试。 将对潜在参与者进行筛选，以确定他们是否符合试验列出的所有纳入标准，且不符合任何排除标准。 将要求各站点采集每位已识别患者的姓名缩写，并记录不合格的原因。 没有资格参加试验的女性可以选择在相关登记处进行随访。

当地研究人员将在适当的时候向潜在参与者提供有关试验的信息。 他们将获得一份患者信息表 (PIS) 和知情同意书 (IC.F)。 将酌情提供当地语言的翻译。 患者将有至少 24 小时的时间阅读 PIS 并考虑他们的参与。

将有试验的信息图或视频解释以及专门为本试验开发的决策辅助工具。

只有完成上述所有程序后才能获得同意。

随机化和盲法

随机分组：1112 名患有小 AAA 的女性将被随机分组​​ (1:1)。 随机化将使用基于网络的随机化和电子数据捕获 (EDC) 系统（称为 OpenClinica）进行，并且将使用可变分组随机化时间表将女性分配到治疗组，按国家、年龄（≤75 岁；>75 岁）和年龄进行分层。动脉瘤直径（4.0-4.9； ≥5.0 cm) 这将由计算机算法生成，并在检查患者资格和书面同意后发布。

盲法：出于伦理和实际原因，患者和临床医生不能对治疗分配视而不见。 然而，终点将由专家小组裁定（PROBE 研究 - 前瞻性随机开放、盲态终点）。

跟进

后续访问将在临床检查室的每个站点进行访谈、检查并完成所需的调查问卷。 每次研究访问预计花费不到一小时，包括受试者的休息时间。 对于早期 EVAR 组的患者，可能会在随访之前进行 Duplex 或 CT 扫描成像，以检查 AAA 是否持续内移植排除。 生活质量和焦虑问卷的随访可以通过电话或视频会议进行，这应该在随机化后 1、3 和 5 年的随访影像学研究之前进行。 未参与研究的医院的动脉瘤或其他心血管事件治疗数据将从常规国家健康数据集中收集（例如英国患者的 MHS Digital 或美国的 Medicare）。

将使用伦敦帝国理工学院托管的研究数据库在电子病例报告表上收集数据。

干预 - 血管内动脉瘤修复术 (EVAR)

EVAR 的目的是将 AAA 排除在循环之外，从而避免未来动脉瘤破裂的风险。 许多不同的内移植物已获得许可并可供使用。 将添加新批准的设备并跟踪技术的任何进步。 主动脉的尺寸确定和手术规划应在 3D 工作站上作为标准进行。

将推荐一项术前护理方案，其中包括根据英国老年医学会 2021 年指南 (https://www.bgs.org.uk/cpocfrailty) 进行的术前心脏和麻醉评估以及康复建议。 这包括有关戒烟、戒酒、坚持服药（例如戒烟）的建议。 抗高血压药、耐受的他汀类药物、抗血小板药物）和运动[16,17]。 术后，建议的护理将根据欧洲血管外科学会 2024 年指南进行。 所有患者（早期干预和监测）也应服用药物以尽量减少心血管风险（假设他们属于高风险类别，根据欧洲心脏病学会指南进行戒烟、血脂水平等管理。

该手术可以在全身麻醉、局部麻醉或区域麻醉下进行。

干预的目的是重新衬托主动脉并将动脉瘤排除在循环之外，以防止进一步扩张和最终破裂。 将 AAA 排除在循环之外后，动脉瘤囊应停止生长或直径减小。 具体而言，在本试验中，将在动脉瘤大小在 4.0-5.4 厘米之间时进行干预。

由于世界各地的实践不同且患者差异需要采取一系列方法，因此不会给出 EVAR 技术方面的严格方案。 然而，期望遵守血管内主动脉瘤修复的最佳实践指南：

• 临床实践指南 EVAR：https://www.jvir.org/article/S1051-0443(10)00761-X/pdf
• 临床实践指南 AAA：https://www.esvs.org/wp-content/uploads/2018/12/Wanhainen-A-et-al-ESVS-AAA-GL-2019-epublished-041218.pdf
• 临床实践指南 AAA：https://www.jvascsurg.org/article/S0741-5214(17)32369-8/fulltext
• 制造商的使用说明

该手术将根据当地标准操作程序在具有移动或固定 X 射线成像功能的手术室环境中进行。 覆膜支架随访将在进行索引手术的机构进行。

专门制定了 EVAR 设施的标准。 这些将作为本研究的金标准并提供给所有参与单位。 有关规范，请参阅：https://www.angiosociety.org.uk/_userfiles/pages/files/Document%20Library/mhra_8pp_leaflet_amend_more_pages_web_version.pdf

手术前，将进行术前 CT 成像评估，评估是否适合 EVAR，并且必须符合 Cor 实验室设定的最低规格。 EVAR 程序将根据术前 CT 扫描的本地评估进行：这些评估将被发送到核心实验室进行独立裁决。 参与者必须适合使用制造商使用说明中任何认可的设备进行 EVAR。 尺寸调整和规划将在专用的 3D 工作站上进行。

在 EVAR 之前，患者将根据国家特定标准进行管理并接受全面的术前评估。 每个参与者都将在术前评估诊所就诊，并提供参与者信息和支持材料。

术前心脏检查因国家而异，但至少应包括心电图和胸部 X 光检查。

将下令进行任何进一步的调查，并根据治疗团队的判断，对可能在任何手术过程中导致不良结果或延迟恢复的情况进行治疗。

将根据英国老年医学会的指南推荐康复建​​议。

每个患者都将获得 EVAR 程序的同意，以确保纳入具有良好安全记录的 EVAR 主管中心。

该手术可以在全身麻醉、区域麻醉或局部麻醉下进行。 使用经皮方法（使用任何可用的闭合装置闭合）或在手术切断和控制动脉后，通过股总动脉进入动脉系统。

有助于为髂动脉较小的参与者提供 EVAR 装置的辅助装置可能包括：

通过手术构建手术导管以方便进入。

髂动脉球囊血管成形术和支架置入术

髂股动脉搭桥术的构建

股骨或髂动脉内膜切除术+/-补片成形术

单独股骨或髂骨补片成形术

将根据术前 CT 扫描的尺寸测量来选择覆膜支架。 每个中心只能使用他们熟悉的内移植物，并在制造商的 IFU 范围内使用。 将使用移植物使用说明中建议的适当加大尺寸的移植物。

计划的辅助程序可能包括：

内锚或内缝合放置

获得许可的髂骨分支装置

获得许可的融合成像软件

在考虑支架的着陆区时，临床医生将计划将支架放置在肾动脉正下方的健康平行主动脉颈中，这与所选内移植物的必要着陆区要求一致。 如果合适，在支架移植物植入后将考虑球囊成型。

在远端，支架可以放置在髂总动脉中或放置在髂外动脉中并管理髂内动脉。

在手术结束时，将获得支架后动脉内数字减影质量控制血管造影图像。 进一步的成像，如旋转 CT 分析，将由研究者自行决定进行。

除非预期通过初次术后扫描解决，否则在存在任何 1 型或 3 型内漏的情况下，手术团队将采取进一步的程序，尝试根据当地实践和设备供应来纠正内漏。

任何进一步治疗内漏的辅助程序将按照其使用说明进行。 辅助程序可能包括以下一项或多项（但不限于）：

重复气球成型

主动脉延长袖带

Palmaz (Cordis) 球囊扩张支架的放置

髂骨延长袖带

内锚置入

内脏/肾血管中的烟囱移植物放置

术后护理将符合欧洲血管外科学会 2024 年指南。 血管外科学会批准的加速康复外科指南将分发到所有地点。

参与者将在出院前住院接受标准的术后监测和康复。 恢复和出院安排因地点而异，应遵循该地点的护理路径标准。

EVAR 出院后，患者将在 3 至 12 周内进行 CT/MRI 扫描，这对于评估支架的放置在临床上是必要的。 参与者将按照当地随访安排和试验随访方案的指示参加随后的临床和成像（超声或 CT 扫描）以监测支架移植物。

在试验期间，如果开发出新技术，则预计会对程序和设备进行修改。 将跟踪程序/设备修改，以确保 EVAR 结果不会受到正面或负面影响，从而导致试验结论错误。

标准管理 - 超声（或其他成像）监测，延迟修复破裂或动脉瘤直径达到 5.5 厘米阈值

所有女性都将接受 AAA 生长监测。 超声监测是首选方法，因为它是非侵入性的，同时具有高度敏感性和特异性，尽管在一些国家（例如，美国） 美国），CT，包括非造影 CT，可用于监测。 对于 4.0-4.4 之间的 AAA cm 直径，可建议每年监测一次，对于直径 4.5 cm 或更大的 AAA，增加至每 6 个月一次，或根据当前当地实践和标准操作程序。 对于超声监测，前后径应在纵向平面上测量，因为这比横向直径更可重复。 每次监视访问时用于测量的卡尺放置位置应保持一致。 外径到外径测量是首选，但如果超声波技师接受过测量前缘到前缘或内到内径的培训，则应使用并记录这些方法。 当使用 CT 成像进行监测时，应测量中心线正交直径。 当直径超过 5.4 厘米时，参与者应立即（目标在 2 周内）咨询血管外科医生，考虑采用当地团队推荐的任何方法进行 AAA 修复。 手术CRF应完成，然后参与者将进入常规临床随访。

如果怀疑有 AAA 破裂，患者必须立即紧急入院，最好是到患者随访地点的血管外科医生处。

如果怀疑即将破裂，并且出现与动脉瘤有关的背部或腹部疼痛症状，则应进行进一步检查，并考虑早期选择性修复。 与动脉瘤有关的血栓栓塞事件也是考虑早期选择性（紧急）修复的指征。 （这些情况被称为症状性 AAA）。

所有随机分组的患者都将获得戒烟建议和辅助治疗以及最佳药物治疗，包括心脏病专家指导方案的他汀类药物（欧洲心脏病学会高风险类别指南）。 该方案将包括运动、血压、体重和低密度脂蛋白胆固醇目标以及相关的良好糖尿病控制。 所有患者都会收到有关锻炼和身体活动的建议。 这些措施将利用面向患者的教育资源并通过与其全科医生/家庭医生的沟通来实施。

永久停止研究干预和退出研究

永久停止研究干预

参与者可以出于以下原因停止研究干预：

应参加者要求。

不良事件/严重不良事件

如果研究者认为参与者的健康将因进入研究后出现的不良事件或伴随疾病而受到损害。

退出学习

退出研究是指停止研究干预和研究程序，可能因以下原因而发生：

参与者决定

失访

退学程序

如果受试者提前退出，退出原因将记录在 CRF/eCRF 和医疗记录中。 直到任何计划退出为止的所有研究访问都将完成。

安全报告

不良事件（AE）

AE 是安全报告中的任何不良医疗事件

不良事件（AE）

AE 是指患者或临床试验参与者发生的任何不良医疗事件。 因此，AE 可以是任何不利的和非预期的体征（包括异常的实验室发现）、症状，无论是否被认为与试验方案相关。

不良事件记录

每次研究访视时都会评估不良事件。 对于所有不良事件，将评估以下内容：

发病日期

事件描述

频率

严重程度

因果关系

结果

所采取的行动。

出于研究目的，将根据当地实践对 AE 进行随访，直至事件稳定或解决，或进行随访，以较早者为准。

非严重不良事件的不良事件只有在 AAA 修复后 90 天内发生或与主动脉相关时才会记录在不良事件表中。 以下情况将被记录为主动脉相关事件：

索引修复后 30 天内发生的任何事件

进入血管夹层或破裂

臀部跛行

内漏

移植物扭结（临床意义重大）

移植物迁移>5mm

移植肢血栓/狭窄/闭塞

肢体缺血或脚趾截肢

新发跛行

移植物插入部位的假性动脉瘤

手术部位感染

在整个研究过程中将记录所有 SAE。

不良事件的严重程度

严重性评估将符合以下定义：

轻度：对事件有意识但容易容忍

中度：不适足以对日常活动造成一定干扰

严重：无法进行日常活动

不良事件的因果关系

因果关系的评估将符合以下定义：

无关：没有任何因果关系的证据

不太可能：几乎没有证据表明存在因果关系，并且该事件有另一种合理的解释（例如参与者的临床状况、其他伴随治疗）。

可能：有一些证据表明存在因果关系。 然而，其他因素的影响可能导致了该事件（例如参与者的临床状况、其他伴随治疗）。

可能：有证据表明存在因果关系，并且其他因素的影响不太可能。

确定：有明确的证据表明存在因果关系，并且可以排除其他可能的影响因素。

严重不良事件（SAE）

SAE的定义

SAE 被定义为任何以下事件：

结果导致死亡；

是否危及生命（例如主动脉破裂）*；

需要住院或延长现有住院患者的住院时间（例如移植物感染或转为开放式修复）**；

导致持续或严重的残疾或丧失能力（例如 主要肢体截肢）；

*“严重”定义中的“危及生命”是指参与者在事件发生时面临死亡风险的事件；它并不是指假设如果更严重的话可能会导致死亡的事件。

** “住院”是指任何意外进入医院科室的情况。 它通常不适用于在研究纳入或探访伤员（不入院）之前计划的预定入院。