Riparazione endovascolare precoce rispetto alla sorveglianza per le donne con piccolo aneurisma dell'aorta addominale (WARRIORS)

Progetto

WARRIORS (Women's Aneurysm Research: Repair Immediatamente Or Routine Surveillance) è uno studio randomizzato internazionale, multicentrico, in aperto, di superiorità, che assegna in modo casuale il consenso ai pazienti con piccolo aneirisma dell'aorta addominale (AAA), morfologicamente idonei alla riparazione endovascolare (EVAR), in un rapporto 1:1 rapporto alla riparazione precoce dell’AAA mediante EVAR o alla sorveglianza ecografica di routine. Avrà una fase Vanguard con endpoint aggiudicati. Ciascun partecipante sarà seguito per 5 anni.

Si prevede che il Regno Unito fornirà il 13,5%. reclutamento target totale. I restanti pazienti verranno reclutati nell’Europa continentale (32,5% Nord America e Australasia (4,5%)

Lo studio inizierà con una fase Vanguard internazionale di 250 pazienti, per ottimizzare e confermare i tassi di randomizzazione e la sicurezza dei pazienti (tasso di mortalità operatoria) e garantire l’inclusività dei gruppi svantaggiati. Sia nel Regno Unito che in altri paesi, l’inizio della fase Vanguard è previsto per aprile 2025. Le donne verranno reclutate nell'arco di 12 mesi, durante i quali sarà in corso un programma di ricerca qualitativa per ottimizzare il reclutamento e garantire la rappresentanza delle minoranze e dei gruppi svantaggiati. Lo studio Vanguard durerà altri 6 mesi, per consentire il completamento degli interventi, il follow-up post-operatorio e l'analisi dei risultati. Si prevede che lo studio internazionale Vanguard durerà un anno dopo l'apertura di più del 25% dei siti target per paese partecipante per valutarne la fattibilità (reclutamento) e la sicurezza (mortalità operatoria, esclusione di aneurismi e complicanze). sostenere i tassi di reclutamento. La fase Vanguard dovrebbe essere completata entro i primi 30 mesi della sperimentazione e includere un totale di 250 donne (di cui 50 dal Regno Unito) e con un arruolamento totale di 35 pazienti/mese tra i mesi 6 e 12. Il lavoro qualitativo per ottimizzare il reclutamento utilizzerà il Quintet Recruitment Intervention (QRI) [12], per identificare gli ostacoli al reclutamento e facilitare i miglioramenti al processo di reclutamento, e il quadro SEAR [13], per catturare le caratteristiche etniche e di diversità ed evidenziare eventuali discrepanze nel processo di reclutamento. il processo di reclutamento, che potrebbe avere un impatto negativo sui gruppi partecipanti svantaggiati (dettagli forniti di seguito). Se saranno state assunte solo 150-249 persone, verranno introdotte misure di miglioramento/centri aggiuntivi per raggiungere l'obiettivo di maturazione di 35/mese, con rivalutazione (dopo ulteriori 6 mesi). Le misure correttive potrebbero includere centri di visita e motivazione, l’implementazione di azioni derivanti dal lavoro qualitativo (compreso il miglioramento del materiale rivolto ai pazienti), l’esecuzione di focus group con coloro che identificano i pazienti, inclusi infermieri vascolari ed ecografisti, l’apertura di siti di riserva e un programma di incentivi ( per esempio. premi per il reclutamento di ogni 50a o 1100a donna). Se sono stati randomizzati <150 pazienti e l’attuale reclutamento mensile è <35/mese per i mesi 10-12, lo studio deve essere interrotto.

I risultati dello studio Vanguard dovrebbero consentire al Comitato Etico e di Monitoraggio dei Dati (DMEC) di stabilire regole di interruzione per il resto dello studio, sulla base della mortalità operatoria e delle complicanze maggiori. Nella fase Vanguard, proponiamo che la mortalità a 30 giorni per il gruppo EVAR elettivo precoce non superi il 3%, ma ciò richiederà l’accordo del DMEC.

Le prestazioni e i risultati dello studio Vanguard saranno esaminati sia dal comitato direttivo dello studio che dal DMEC.

Identificazione e reclutamento dei partecipanti

Donne con AAA piccolo, 4.0-5.4 cm (basato su misurazioni locali mediante ultrasuoni) monitorati per la crescita dell'AAA nei programmi di screening e sorveglianza ospedalieri o comunitari. Le donne possono anche essere identificate da studi di imaging per altre condizioni, con rinvio a chirurghi vascolari, nel qual caso la TC o altra misurazione di imaging (diametro ortogonale della linea centrale) dovrebbe essere il criterio di ingresso.

I centri di sperimentazione saranno hub/centri vascolari in grado di fornire sia programmi EVAR che di sorveglianza e avranno un carico di lavoro annuale EVAR di ≥20 casi, con mortalità operatoria controllata <3% per EVAR (tramite registro nazionale o procedure di monitoraggio standard simili).

Le procedure EVAR sperimentali saranno eseguite da chirurghi vascolari in ospedali accreditati per la chirurgia vascolare in tutti i paesi partecipanti.

Ricerca qualitativa per ottimizzare il reclutamento

Il Quintet Recruitment Intervention (QRI) verrà utilizzato per identificare gli ostacoli al reclutamento e facilitare i miglioramenti al processo di reclutamento. Le interviste semistrutturate QRI, con le persone coinvolte nello screening e nella presentazione di WARRIORS ai pazienti, si svolgeranno in tutti i siti (n = 3-5 per sito). Verranno inoltre utilizzate interviste con i pazienti che rifiutano la randomizzazione per esplorare le ragioni della mancata partecipazione allo studio. Le interviste verranno registrate digitalmente e analizzate seguendo le convenzioni tematiche e l'approccio del confronto costante. I riassunti dei risultati resi anonimi saranno presentati ai ricercatori principali di WARRIORS e ai gruppi di gestione dello studio in ciascun paese, comprese le prove a sostegno per descrivere i fattori che ostacolano il reclutamento. Verrà proposto un potenziale piano d'azione per migliorare le assunzioni per facilitare il processo decisionale e definire le responsabilità per l'attuazione.

Screening e valutazioni pre-randomizzazione

I partecipanti avranno un AAA noto con diametro compreso tra 4,0 cm e 5,4 cm in base all'ecografia. I potenziali partecipanti allo studio saranno sottoposti a un esame CTA dell'aorta, delle arterie iliache e femorali per valutare i criteri di inclusione ed esclusione (idoneità morfologica per EVAR e presenza di aneurismi prossimali) a meno che una CTA non sia stata completata nei 6 mesi precedenti. I questionari di base per la qualità della vita e l'ansia dovrebbero essere somministrati prima della CTA di valutazione dell'idoneità. Anche le donne verranno valutate per il punteggio di fragilità Rockwood. Non è richiesto alcun test prima che il partecipante entri nella prova. I potenziali partecipanti verranno selezionati per determinare se soddisfano tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione elencati per lo studio. Ai centri verrà chiesto di acquisire le iniziali di ciascun paziente identificato e di registrare i motivi di non idoneità. Le donne non idonee alla sperimentazione possono optare per il follow-up nel registro associato.

Ai potenziali partecipanti verranno fornite informazioni sulla sperimentazione dal personale di ricerca locale, quando appropriato. Verrà loro consegnata copia della scheda informativa per il paziente (PIS) e del modulo di consenso informato (IC.F). Saranno disponibili traduzioni nelle lingue locali, ove opportuno. Ai pazienti verranno concesse almeno 24 ore per leggere il PIS e valutare la loro partecipazione.

Ci sarà un'infografica o una spiegazione video dello studio e un aiuto decisionale sviluppato appositamente per questo studio.

Il consenso potrà avvenire solo una volta espletate tutte le procedure sopra indicate.

Randomizzazione e accecamento

Randomizzazione: 1112 donne con AAA piccolo saranno randomizzate (1:1). La randomizzazione sarà effettuata utilizzando un sistema di randomizzazione basato sul web e di acquisizione elettronica dei dati (EDC), chiamato OpenClinica e le donne saranno assegnate al trattamento utilizzando un programma di randomizzazione a blocchi variabili, stratificato per paese, età (≤75; >75 anni) e diametro dell'aneurisma (4,0-4,9; ≥5,0 cm) Questo verrà generato da un algoritmo informatico e rilasciato dopo aver verificato l'idoneità del paziente e il consenso scritto.

Accecamento: per ragioni etiche e pratiche, i pazienti e i medici non possono essere ignorati riguardo all’assegnazione del trattamento. Tuttavia, gli endpoint saranno valutati da un gruppo di esperti (studio PROBE - Endpoint prospettico randomizzato, aperto, in cieco).

Seguito

Le visite di follow-up si svolgeranno in ciascuno dei siti in una sala di esame clinico per il colloquio, l'esame e la compilazione dei questionari richiesti. Si prevede che ciascuna visita di studio durerà meno di un'ora, compresi i periodi di riposo del soggetto. Per i pazienti nel gruppo EVAR precoce, è probabile che le visite di follow-up siano precedute da imaging mediante Duplex o TAC, per verificare la continua esclusione dell'endoprotesi dell'AAA. I questionari di follow-up sulla qualità della vita e sull'ansia possono essere condotti telefonicamente o in videoconferenza, che dovrebbero precedere lo studio di imaging di follow-up, a 1, 3 e 5 anni dopo la randomizzazione. I dati relativi ai trattamenti per aneurismi o altri eventi cardiovascolari negli ospedali che non partecipano allo studio verranno raccolti da set di dati sanitari nazionali di routine (come MHS Digital per pazienti inglesi o Medicare negli Stati Uniti).

I dati verranno raccolti su moduli elettronici di segnalazione dei casi utilizzando un database di studio ospitato presso l'Imperial College di Londra.

INTERVENTO - Riparazione endovascolare dell'aneurisma (EVAR)

Lo scopo dell'EVAR è quello di escludere l'AAA dalla circolazione e quindi evitare il rischio di futura rottura dell'aneurisma. Molti endoinnesti diversi sono autorizzati e disponibili. Verranno aggiunti i nuovi dispositivi approvati e verranno monitorati eventuali progressi tecnologici. Il dimensionamento dell'aorta e la pianificazione dell'intervento dovrebbero essere eseguiti di serie su una workstation 3D.

Verrà raccomandato un protocollo per le cure preoperatorie che includerà valutazioni cardiache e anestetiche preoperatorie e consigli preabilitativi basati sulle linee guida 2021 della British Geriatric Society (https://www.bgs.org.uk/cpocfrailty). Ciò include consigli sulla cessazione del fumo, sull'alcol, sull'aderenza ai farmaci (ad es. antipertensivi, statine se tollerate, antipiastrinici) ed esercizio fisico [16,17]. Dopo l'intervento, la cura raccomandata sarà conforme alle linee guida 2024 della Società Europea di Chirurgia Vascolare. Tutti i pazienti (intervento precoce e sorveglianza) dovrebbero inoltre assumere farmaci per ridurre al minimo il rischio cardiovascolare (assumendo che appartengano a una categoria ad alto rischio, con gestione della cessazione del fumo, dei livelli di lipidi ecc. Secondo le linee guida della Società Europea di Cardiologia.

La procedura può essere eseguita in anestesia generale, locale o regionale.

Lo scopo dell'intervento è ribasare l'aorta ed escludere l'aneurisma dalla circolazione, per prevenire un'ulteriore espansione ed eventuale rottura. Con l'esclusione dell'AAA dalla circolazione, la sacca aneurismatica dovrebbe cessare di crescere o diminuire di diametro. Nello specifico in questo studio l'intervento verrà eseguito quando l'aneurisma ha una dimensione compresa tra 4,0 e 5,4 cm.

Non verrà fornito un protocollo rigoroso per gli aspetti tecnici dell'EVAR poiché la pratica nel mondo differisce e le differenze dei pazienti richiedono una serie di approcci. Tuttavia, la conformità con le linee guida di migliore pratica per la riparazione endovascolare dell’aneurisma aortico sarà un’aspettativa:

• Linee guida per la pratica clinica EVAR: https://www.jvir.org/article/S1051-0443(10)00761-X/pdf
• Linee guida per la pratica clinica AAA: https://www.esvs.org/wp-content/uploads/2018/12/Wanhainen-A-et-al-ESVS-AAA-GL-2019-epublished-041218.pdf
• Linee guida per la pratica clinica AAA: https://www.jvascsurg.org/article/S0741-5214(17)32369-8/fulltext
• Istruzioni per l'uso del produttore

La procedura si svolgerà in un ambiente di sala operatoria con capacità di imaging a raggi X mobili o fisse secondo le procedure operative standard locali. Il follow-up dell'innesto di stent avrà luogo presso l'istituto in cui è stata eseguita la procedura di indicizzazione.

Esistono standard delineati per una struttura EVAR dedicata. Questi verranno utilizzati come gold standard in questo studio e forniti a tutte le unità partecipanti. Per le specifiche consultare: https://www.vascolaresociety.org.uk/_userfiles/pages/files/Document%20Library/mhra_8pp_leaflet_amended_more_pages_web_version.pdf

Prima della procedura, verrà eseguita una valutazione preoperatoria dell'imaging TC e valutata l'idoneità all'EVAR e dovrà soddisfare le specifiche minime stabilite dal Laboratorio Cor. La procedura EVAR verrà eseguita sulla base della valutazione locale della TAC preoperatoria: queste verranno inviate al laboratorio principale per una valutazione indipendente. Il partecipante deve essere idoneo all'EVAR utilizzando qualsiasi dispositivo approvato nelle istruzioni per l'uso del produttore. Il dimensionamento e la progettazione avverranno su una postazione 3D dedicata.

Prima dell’EVAR, i pazienti saranno gestiti secondo criteri specifici del paese e sottoposti a una valutazione preoperatoria completa. Ogni partecipante verrà visitato nella clinica di valutazione preoperatoria con la fornitura di informazioni sui partecipanti e materiali di supporto.

Le indagini cardiache preoperatorie varieranno da paese a paese ma come minimo dovrebbero includere un ECG e una radiografia del torace.

Verranno ordinate ulteriori indagini e il trattamento delle condizioni che potrebbero causare esiti avversi durante qualsiasi procedura operativa o ritardare il recupero sarà intrapreso a discrezione dell'équipe curante.

Verrà raccomandata la consulenza preriabilitativa, sulla base delle linee guida della British Geriatric Society.

Ogni paziente sarà autorizzato alla procedura EVAR per garantire l'inclusione di centri competenti EVAR con eccellenti record di sicurezza.

La procedura può essere eseguita in anestesia generale, regionale o locale. L'accesso al sistema arterioso avverrà tramite l'arteria femorale comune utilizzando un approccio percutaneo (chiuso con uno qualsiasi dei dispositivi di chiusura disponibili) o dopo l'asportazione chirurgica e il controllo dell'arteria.

Gli accessori per facilitare la consegna del dispositivo EVAR per i partecipanti con piccole arterie iliache possono includere:

Costruzione di un condotto chirurgico per facilitare chirurgicamente l'accesso.

Angioplastica con palloncino e stent delle arterie iliache

Costruzione di un bypass ileo-femorale

Endoarteriectomia femorale o iliaca +/- plastica patch

Sola plastica del cerotto femorale o iliaco

L'innesto di stent verrà selezionato in base alle misurazioni delle dimensioni sulla TC preoperatoria. Ciascun centro deve utilizzare solo gli endoprotesi con cui ha familiarità e inserirli nelle IFU del produttore. Verrà utilizzato un adeguato sovradimensionamento dell'innesto come suggerito dalle istruzioni per l'uso dell'innesto.

Le procedure aggiuntive pianificate possono includere:

Posizionamento di endoanchor o endosutura

Dispositivo iliaco ramificato autorizzato

Software di imaging di fusione con licenza

Quando si considera la zona di atterraggio dello stent, il medico pianificherà l'inserimento dello stent nel collo parallelo sano dell'aorta appena sotto le arterie renali, compatibilmente con i requisiti necessari della zona di atterraggio dell'endoprotesi scelta. Se opportuno, verrà presa in considerazione la possibilità di modellare il palloncino dopo l'impianto di stent-graft.

Distalmente lo stent può essere inserito nell'arteria iliaca comune o nell'arteria iliaca esterna con gestione dell'arteria iliaca interna.

Al termine della procedura verranno ottenute immagini angiografiche di controllo di qualità con sottrazione digitale intra-arteriosa post-stent. Ulteriori immagini come l'analisi TC rotazionale verranno eseguite a discrezione dello sperimentatore.

A meno che non sia prevista una risoluzione mediante la scansione post-operatoria iniziale, in presenza di qualsiasi endoleak di tipo 1 o 3 il team operativo intraprenderà ulteriori procedure per tentare di correggere l'endoleak in base alla pratica locale e alla fornitura delle attrezzature.

Eventuali ulteriori procedure aggiuntive per il trattamento dell'endoleak verranno eseguite in conformità con le relative istruzioni per l'uso. Le procedure aggiuntive possono includere uno o più tra (ma non saranno limitati a):

Ripeti lo stampaggio del palloncino

Bracciale di estensione aortica

Posizionamento di uno stent espandibile con palloncino Palmaz (Cordis).

Bracciale di estensione iliaca

Posizionamento dell'endoancoraggio

Posizionamento di innesto a camino nei vasi viscerali/renali

Le cure postoperatorie saranno conformi alle linee guida 2024 della Società Europea di Chirurgia Vascolare. Le linee guida per il recupero avanzato dopo l'intervento chirurgico approvate dalla Society for Vascular Surgery verranno diffuse in tutti i centri.

Il partecipante rimarrà ricoverato per il monitoraggio e il recupero postoperatorio standard, prima di essere dimesso. Le modalità di recupero e dimissione varieranno da sito a sito e dovrebbero seguire i percorsi di cura standard in quel sito.

Dopo la dimissione dall'ospedale dopo l'EVAR, i pazienti verranno sottoposti a scansione TC/MRI tra le 3 e le 12 settimane, che è clinicamente necessaria per valutare il posizionamento dello stent. I partecipanti parteciperanno alle successive analisi cliniche e di imaging (con ecografia o scansione TC) per il monitoraggio dell'innesto di stent come indicato dalle disposizioni di follow-up locali e dal protocollo di follow-up dello studio.

Durante il periodo di prova saranno previste modifiche alla procedura e ai dispositivi come nuova tecnologia, se sviluppata. Le modifiche procedurali/dispositive verranno monitorate per garantire che i risultati degli esiti dell'EVAR non siano influenzati positivamente o negativamente, portando a errori nelle conclusioni dello studio.

GESTIONE STANDARD - Sorveglianza con sorveglianza ecografica (o altro imaging) con riparazione ritardata per rottura o diametro dell'aneurisma che raggiunge la soglia di 5,5 cm

Tutte le donne saranno monitorate per la crescita AAA. La sorveglianza ecografica è il metodo preferito poiché non è invasivo, pur essendo altamente sensibile e specifico, sebbene in alcuni paesi (ad es. USA), la TC, inclusa la TC senza mezzo di contrasto, può essere utilizzata per la sorveglianza. Per AAA tra 4.0-4.4 cm di diametro, può essere raccomandata una sorveglianza annuale, aumentando fino a ogni 6 mesi per AAA di 4,5 cm di diametro o superiore o secondo la pratica locale corrente e le procedure operative standard. Per la sorveglianza ecografica, il diametro antero-posteriore deve essere misurato sul piano longitudinale, poiché questo è più ripetibile del diametro trasversale. Il posizionamento del calibro per le misurazioni dovrebbe essere coerente ad ogni visita di sorveglianza. Sono preferibili le misurazioni del diametro da esterno a esterno, ma laddove gli ecografisti sono addestrati a misurare i diametri da bordo anteriore a bordo anteriore o da interno a interno, questi metodi dovrebbero essere utilizzati e documentati. Quando si utilizza l'imaging TC per la sorveglianza, è necessario misurare il diametro ortogonale della linea centrale. Quando il diametro supera i 5,4 cm, il partecipante deve sottoporsi a una consultazione tempestiva (obiettivo entro 2 settimane) con un chirurgo vascolare per valutare la riparazione dell'AAA con il metodo raccomandato dal team locale. L'operazione CRF dovrebbe essere completata e il partecipante entrerà quindi nel follow-up clinico di routine.

Se vi è il sospetto di rottura dell'AAA, il paziente deve essere ricoverato immediatamente in emergenza, preferibilmente presso un chirurgo vascolare del sito in cui il paziente è stato seguito.

Se vi è il sospetto di una rottura imminente, con sintomi di dolore alla schiena o addominale riferibili all'aneurisma, dovrebbero essere eseguite ulteriori indagini e si dovrebbe prendere in considerazione una riparazione elettiva precoce. Anche eventi tromboembolici riferibili all'aneurisma costituiscono un'indicazione per prendere in considerazione una riparazione elettiva precoce (urgente). (Queste condizioni sono note come AAA sintomatiche).

A tutti i pazienti randomizzati verranno offerti consigli per smettere di fumare e terapie aggiuntive, nonché la migliore terapia medica, comprese le statine con un protocollo guidato dal cardiologo (linee guida della Società Europea di Cardiologia per la categoria ad alto rischio). Questo protocollo includerà esercizi fisici, pressione sanguigna, peso corporeo e obiettivi di colesterolo LDL e un buon controllo del diabete, ove pertinente[. Tutti i pazienti riceveranno consigli sull'esercizio fisico e sull'attività fisica. Queste misure saranno condotte utilizzando risorse educative rivolte al paziente e attraverso la comunicazione con il medico di base/medico di famiglia.

Interruzione permanente dell'intervento allo studio e ritiro dallo studio

Interruzione permanente dell'intervento in studio

I partecipanti possono interrompere l'intervento dello studio per i seguenti motivi:

Su richiesta del partecipante.

Evento avverso/Evento avverso grave

Se lo sperimentatore ritiene che la salute di un partecipante sarà compromessa a causa di eventi avversi o malattie concomitanti che si sviluppano dopo l'ingresso nello studio.

Ritiro dagli studi

Il ritiro dallo studio si riferisce all'interruzione dell'intervento e delle procedure dello studio e può verificarsi per i seguenti motivi:

Decisione del partecipante

Perdita al follow-up

Procedure per la rinuncia agli studi

In caso di ritiro anticipato del soggetto il motivo del ritiro verrà registrato nella CRF/eCRF e nella cartella clinica. Tutte le visite di studio fino al momento del ritiro programmato saranno completate.

RELAZIONE SULLA SICUREZZA

Evento avverso (EA)

Un AE è qualsiasi evento medico sfavorevole in un RAPPORTO DI SICUREZZA

Evento avverso (EA)

Un evento avverso è qualsiasi evento medico sfavorevole che si verifica in un paziente o in un partecipante a uno studio clinico. Un evento avverso può quindi essere qualsiasi segno sfavorevole e non intenzionale (incluso un risultato di laboratorio anomalo), sintomo, considerato o meno correlato al protocollo dello studio.

Registrazione degli eventi avversi

Gli eventi avversi saranno valutati ad ogni visita di studio. Per tutti gli eventi avversi verrà valutato quanto segue:

data di esordio

descrizione dell'evento

frequenza

gravità

causalità

risultati

azione intrapresa.

Ai fini dello studio, gli eventi avversi saranno seguiti secondo la pratica locale fino alla stabilizzazione o alla risoluzione dell'evento, o fino alla visita di follow-up, a seconda di quale evento si verifichi prima.

Gli eventi avversi che non sono eventi avversi gravi verranno registrati sui moduli degli eventi avversi solo se si verificano entro 90 giorni dalla riparazione dell'indice AAA o sono correlati all'aorta. I seguenti eventi verranno annotati come eventi correlati all'aorta:

Qualsiasi evento entro 30 giorni dalla riparazione dell'indice

Dissezione o rottura del vaso di accesso

Claudicatio delle natiche

Endoleak

Attorcigliamento dell'innesto (clinicamente significativo)

Migrazione dell'innesto > 5 mm

Trombosi/stenosi/occlusione dell'arto innestato

Ischemia degli arti o amputazione delle dita dei piedi

Claudicatio di nuova insorgenza

Pseudo-aneurisma nel sito di inserimento dell'innesto

Infezione del sito chirurgico

Tutti i SAE verranno registrati durante lo studio.

Gravità degli eventi avversi

La valutazione della gravità sarà conforme alle seguenti definizioni:

Lieve: consapevolezza dell'evento ma facilmente tollerabile

Moderato: disagio sufficiente a causare qualche interferenza con le attività abituali

Grave: incapacità di svolgere le attività abituali

Causalità degli eventi avversi

La valutazione della causalità sarà conforme alle seguenti definizioni:

Non correlato: nessuna prova di alcuna relazione causale

Improbabile: ci sono poche prove che suggeriscono l'esistenza di una relazione causale ed esiste un'altra spiegazione ragionevole per l'evento (ad esempio la condizione clinica del partecipante, altro trattamento concomitante).

Possibile: ci sono alcune prove che suggeriscono una relazione causale. Tuttavia, all’evento potrebbe aver contribuito l’influenza di altri fattori (ad es. le condizioni cliniche del partecipante, altri trattamenti concomitanti).

Probabile: esistono prove che suggeriscono una relazione causale ed è improbabile l'influenza di altri fattori.

Definitivo: esistono prove evidenti che suggeriscono una relazione causale e altri possibili fattori che contribuiscono possono essere esclusi.

Eventi avversi gravi (SAE)

Definizione di SAE

Un SAE è definito come qualsiasi evento che

Risultati nella morte;

È pericoloso per la vita (ad es. rottura aortica)*;

Richiede il ricovero o il prolungamento del ricovero già esistente del paziente (ad es. infezione dell'innesto o conversione alla riparazione a cielo aperto)**;

Risultati in disabilità o incapacità persistenti o significative (ad es. amputazione maggiore degli arti);

* "In pericolo di vita" nella definizione di "grave" si riferisce ad un evento in cui il partecipante era a rischio di morte al momento dell'evento; non si riferisce ad un evento che ipoteticamente avrebbe potuto causare la morte se fosse stato più grave.

** Per “ricovero” si intende qualsiasi ricovero inaspettato in un reparto ospedaliero. Di solito non si applica ai ricoveri programmati pianificati prima dell'inclusione nello studio o alle visite alle vittime (senza ricovero).