Tidlig endovaskulær reparation versus overvågning for kvinder med lille abdominal aortaaneurisme (WARRIORS)

Design

WARRIORS (Women's Aneurysm Research: Repair Immediately Or Routine Surveillance) er en international, multicenter, open label, superiority RCT, der tilfældigt allokerer samtykke med lille abdominal aortaaneirisme (AAA), morfologisk kvalificeret til endovaskulær reparation (EVAR1), i en 1: forhold til enten tidlig AAA-reparation ved EVAR eller til rutinemæssig ultralydsovervågning. Det vil have en Vanguard-fase med bedømte endepunkter. Hver deltager vil blive fulgt op i 5 år.

Det er planlagt, at Storbritannien vil yde 13,5 % af total målrekruttering. De resterende patienter vil blive rekrutteret på det europæiske fastland (32,5 % Nordamerika og Australasien (4,5 %)

Forsøget vil starte med en international Vanguard-fase på 250 patienter, for at optimere og bekræfte randomiseringsrater og patientsikkerhed (operativ mortalitetsrate) og sikre inklusivitet af underbehandlede grupper. I både Storbritannien og andre lande er Vanguard-fasen planlagt til at starte i april 2025. Kvinder vil blive rekrutteret over 12 måneder, i hvilken periode der vil være et løbende program for kvalitativ forskning for at optimere rekrutteringen og sikre repræsentation af minoritets- og undertjente grupper. Vanguard-forsøget vil løbe i yderligere 6 måneder for at muliggøre gennemførelse af interventioner og postoperativ opfølgning og analyse af resultaterne. Det internationale Vanguard-forsøg er planlagt til at løbe i et år efter åbningen af ​​>25 % af målsteder pr. deltagende land for at vurdere og gennemførlighed (rekruttering) og sikkerhed (operativ dødelighed, udelukkelse af aneurisme og komplikationer). understøtte rekrutteringsrater. Vanguard-fasen bør afsluttes inden for de første 30 måneder af forsøget og omfatte i alt 250 kvinder (inklusive 50 fra Storbritannien) og med en samlet opsamling på 35 patienter/måned mellem 6-12 måneder. Det kvalitative arbejde med at optimere rekrutteringen vil bruge Quintet Recruitment Intervention (QRI) [12], til at identificere rekrutteringshindringer og lette forbedringer af rekrutteringsprocessen, og SEAR-rammen [13], til at fange etniske karakteristika og diversitetskarakteristika og fremhæve eventuelle uoverensstemmelser i rekrutteringsprocessen, hvilket kan have en negativ indvirkning på undertjente grupper, der deltager (detaljer angivet nedenfor). Såfremt der kun er rekrutteret 150-249, vil der blive indført forbedringstiltag/yderligere centre for at nå måloptjeningen på 35/måned med re-evaluering (efter yderligere 6 måneder). Afhjælpende foranstaltninger kunne omfatte besøg og motiverende centre, implementering af handlinger, der udspringer af det kvalitative arbejde (herunder forbedring af patientrettet materiale), afvikling af fokusgrupper med dem, der identificerer patienter, herunder vaskulære sygeplejersker og sonografer, åbning af reservepladser og et incitamentsprogram ( f.eks. belønninger for hver 50. eller 1100. kvinde). Hvis <150 patienter er blevet randomiseret, og den aktuelle månedlige rekruttering er <35/måned i 10-12 måneder, bør forsøget stoppes.

Resultaterne af Vanguard-forsøget skulle gøre det muligt for Data Monitoring and Ethical Committee (DMEC) at fastsætte stopregler for resten af ​​forsøget baseret på operationsdødelighed og større komplikationer. I Vanguard-fasen foreslår vi, at 30-dages dødelighed for tidlig elektiv EVAR-gruppe ikke bør overstige 3%, men dette kræver godkendelse fra DMEC.

Ydelsen og resultaterne af Vanguard-forsøget vil blive gransket af både Trial Steering Committee og DMEC.

Identifikation og rekruttering af deltagere

Kvinder med lille AAA, 4,0-5,4 cm (baseret på lokale målinger ved hjælp af ultralyd) overvåges for AAA-vækst i hospitals- eller lokalsamfundsscreenings- og overvågningsprogrammer. Kvinder kan også identificeres fra billeddiagnostiske undersøgelser for andre tilstande med henvisning til karkirurger, i hvilket tilfælde CT eller anden billeddiagnostisk måling 9centerlinje ortogonal diameter) bør være adgangskriteriet.

Forsøgscentre vil være vaskulære centre/centre, der kan levere både EVAR- og overvågningsprogrammer og har en årlig EVAR-tilfældemængde på ≥20 tilfælde med auditeret operationsdødelighed på <3 % for EVAR (via nationalt register eller lignende standardovervågningsprocedurer).

EVAR-forsøgsprocedurerne vil blive leveret af karkirurger på akkrediterede hospitaler til karkirurgi i alle deltagende lande.

Kvalitativ forskning for at optimere rekruttering

Quintet Recruitment Intervention (QRI) vil blive brugt til at identificere rekrutteringshindringer og lette forbedringer af rekrutteringsprocessen. QRI semistrukturerede interviews med personer involveret i screening og præsentation af WARRIORS for patienter, vil finde sted på tværs af alle steder (n=3-5 pr. sted). Interviews med patienter, der afslår randomisering, vil også blive brugt til at undersøge årsagerne til ikke at deltage i forsøget. Interviews vil blive optaget digitalt og analyseret efter konventionerne om tematisk og den konstante sammenligningstilgang. Resuméer af anonymiserede resultater vil blive præsenteret for WARRIORS hovedefterforskere og for forsøgsledelsesgrupperne i hvert land, herunder understøttende beviser til at beskrive faktorer, der hindrer rekruttering. En potentiel handlingsplan for at forbedre rekrutteringen vil blive foreslået for at lette beslutningstagning og definere ansvar for implementering.

Screening og præ-randomiseringsevalueringer

Deltagerne vil have en kendt AAA med diameter mellem 4,0 cm og 5,4 cm baseret på ultralyd. Potentielle deltagere til forsøget vil have en CTA-undersøgelse af aorta, iliaca og femorale arterier for at vurdere inklusions- og eksklusionskriterier (morfologisk berettigelse til EVAR og tilstedeværelse af proksimale aneurismer), medmindre en CTA er blevet gennemført inden for de foregående 6 måneder. Baseline-spørgeskemaerne for livskvalitet og angst bør administreres før kvalifikationsvurderingen CTA. Kvinder vil også blive vurderet for Rockwood skrøbelighedsscore. Der kræves ingen test, før deltageren går ind i forsøget. Potentielle deltagere vil blive screenet for at afgøre, om de opfylder alle inklusionskriterierne og ingen af ​​de eksklusionskriterier, der er anført for forsøget. Webstederne vil blive bedt om at indfange patientinitialer for hver identificeret patient og registrere årsagerne til udelukkelse. Kvinder, der ikke er berettigede til forsøget, kan vælge opfølgning i det tilhørende register.

Potentielle deltagere vil blive givet information om forsøget af lokalt forskningspersonale, når det er relevant. De vil få udleveret en kopi af patientinformationsbladet (PIS) og informeret samtykkeformular (IC.F). Oversættelser på lokale sprog vil være tilgængelige efter behov. Patienterne vil få mindst 24 timer til at læse PIS og overveje deres deltagelse.

Der vil være en infografik eller videoforklaring af forsøget og et beslutningshjælpemiddel, som er udviklet specifikt til dette forsøg.

Samtykket kan først finde sted, når alle ovenstående procedurer er gennemført.

Randomisering og blinding

Randomisering: 1112 kvinder med lille AAA vil blive randomiseret (1:1). Randomisering vil blive udført ved hjælp af et webbaseret randomisering og elektronisk datafangst (EDC) system, kaldet OpenClinica, og kvinder vil blive allokeret til behandling ved hjælp af en variabel blok randomiseringsplan, stratificeret efter land, alder (≤75; >75 år) og aneurisme diameter (4,0-4,9; ≥5,0 cm) Dette vil blive genereret af computeralgoritme og frigivet efter kontrol af patientens berettigelse og skriftligt samtykke.

Blindning: Af etiske og praktiske årsager kan patienter og klinikere ikke blindes over for behandlingstildeling. Endpoints vil dog blive bedømt af et ekspertpanel (PROBE-undersøgelse - Prospective Randomized Open, Blinded End-point).

Opfølgning

Opfølgningsbesøg vil finde sted på hvert af stederne i et klinisk undersøgelsesrum, hvor interview, undersøgelse og påkrævede spørgeskemaer skal udfyldes. Hvert studiebesøg forventes at tage mindre end en time inklusive hvileperioder for faget. For patienter i den tidlige EVAR-gruppe vil opfølgningsbesøg sandsynligvis blive forudgået af billeddiagnostik ved duplex- eller CT-scanning for at kontrollere fortsat endograft-udelukkelse af AAA. Opfølgning på livskvalitets- og angstspørgeskemaer kan udføres ved telefon- eller videokonferencer, som bør gå forud for det opfølgende billeddiagnostik, 1, 3 og 5 år efter randomisering. Data for aneurisme eller andre kardiovaskulære hændelsesbehandlinger på hospitaler, der ikke deltager i undersøgelsen, vil blive indsamlet fra rutinemæssige nationale sundhedsdatasæt (såsom MHS Digital for engelske patienter eller Medicare i USA).

Data vil blive indsamlet på elektroniske case-rapportformularer ved hjælp af en undersøgelsesdatabase, der er hostet på Imperial College London.

INTERVENTION - Endovaskulær aneurisme reparation (EVAR)

Formålet med EVAR er at udelukke AAA fra cirkulationen og derfor undgå risikoen for fremtidig aneurismeruptur. Mange forskellige endografter er licenserede og tilgængelige. Nyt godkendte enheder vil blive tilføjet, og eventuelle fremskridt inden for teknologi spores. Dimensionering af aorta og planlægning af operationen bør udføres på en 3D-arbejdsstation som standard.

En protokol for præoperativ pleje vil blive anbefalet og inkluderer præoperative hjerte- og anæstesivurderinger og præhabiliteringsråd baseret på 2021-retningslinjerne fra British Geriatric Society (https://www.bgs.org.uk/cpocfrailty). Dette omfatter rådgivning om rygestop, alkohol, overholdelse af medicin (f. antihypertensiva, statin som tolereret, blodpladehæmmende) og træning [16,17]. Postoperativt vil den anbefalede behandling være i overensstemmelse med European Society of Vascular Surgery 2024 retningslinjer. Alle patienter (tidlig intervention og overvågning) bør også tage medicin for at minimere kardiovaskulær risiko (forudsat at de er i en højrisikokategori, med håndtering af rygestop, lipidniveauer osv. i henhold til European Society of Cardiologys retningslinjer.

Indgrebet kan udføres under generel, lokal eller regional anæstesi.

Formålet med interventionen er at genoprette aorta og udelukke aneurismet fra cirkulationen, for at forhindre yderligere ekspansion og eventuel ruptur. Med udelukkelse af AAA fra cirkulationen bør aneurismesækken ophøre med at vokse eller falde i diameter. Specifikt i dette forsøg vil interventionen blive udført, når aneurismet er mellem 4,0-5,4 cm i størrelse.

En streng protokol for de tekniske aspekter af EVAR vil ikke blive givet, da praksis rundt om i verden er forskellig, og patientforskelle nødvendiggør en række tilgange. Overholdelse af bedste praksis retningslinjer for endovaskulær aortaaneurisme reparation vil dog være en forventning:

• Retningslinjer for klinisk praksis EVAR: https://www.jvir.org/article/S1051-0443(10)00761-X/pdf
• Retningslinjer for klinisk praksis AAA: https://www.esvs.org/wp-content/uploads/2018/12/Wanhainen-A-et-al-ESVS-AAA-GL-2019-epublished-041218.pdf
• Retningslinjer for klinisk praksis AAA: https://www.jvascsurg.org/article/S0741-5214(17)32369-8/fulltext
• Producentens brugsanvisning

Proceduren vil finde sted i et operationsstuemiljø med mobile eller faste røntgenbilleder i henhold til lokale standardoperationsprocedurer. Stentgraftopfølgning vil finde sted på den institution, hvor indeksproceduren er udført.

Der er skitseret standarder for en dedikeret EVAR-facilitet. Disse vil blive brugt som guldstandarden i denne undersøgelse og givet til alle deltagende enheder. For specifikationer se venligst: https://www.vascularsociety.org.uk/_userfiles/pages/files/Document%20Library/mhra_8pp_leaflet_amended_more_pages_web_version.pdf

Før proceduren vil præoperativ CT-billeddannelsesvurdering blive udført og vurderet for egnethed til EVAR og skal opfylde minimumsspecifikationerne fastsat af Cor Laboratory. EVAR-proceduren vil blive udført baseret på lokal vurdering af den præoperative CT-scanning: Disse vil blive sendt til kernelaboratoriet til uafhængig bedømmelse. Deltageren skal være egnet til EVAR ved brug af enhver godkendt enhed inden for producentens brugsanvisning. Dimensionering og planlægning vil finde sted på en dedikeret 3D-arbejdsstation.

Før EVAR vil patienter blive behandlet i henhold til landespecifikke kriterier og gennemgå en fuldstændig præoperativ vurdering. Hver deltager vil blive set i den præoperative vurderingsklinik med tilvejebringelse af deltagerinformation og støttemateriale.

Præoperative hjerteundersøgelser vil variere fra land til land, men bør som minimum omfatte EKG og røntgen af ​​thorax.

Eventuelle yderligere undersøgelser vil blive beordret, og behandling af tilstande, der kan forårsage uønskede udfald under enhver operation eller forsinke helbredelse, vil blive foretaget efter det behandlende teams skøn.

Præhabiliteringsråd vil blive anbefalet, baseret på retningslinjer fra British Geriatric Society.

Hver patient vil få samtykke til EVAR-proceduren for at sikre inklusion af EVAR-kompetente centre med fremragende sikkerhedsjournaler.

Indgrebet kan udføres under generel, regional eller lokalbedøvelse. Adgang til det arterielle system vil ske via den fælles femorale arterie enten ved hjælp af en perkutan tilgang (lukket med enhver af de tilgængelige lukkeanordninger) eller efter kirurgisk nedskæring og kontrol af arterien.

Hjælpemidler til at lette levering af EVAR-enheden til deltagere med små iliaca-arterier kan omfatte:

Konstruktion af en kirurgisk kanal kirurgisk for at lette adgangen.

Ballonangioplastik og stenting af iliaca arterier

Konstruktion af en ilio-femoral bypass

Femoral eller iliac endarterektomi +/- plastikplastik

Plaster på lårben eller hofteben alene

Stentgraftet vil blive valgt ud fra størrelsesmålinger på den præoperative CT-scanning. Hvert center bør kun bruge de endografter, som de er fortrolige med, og bruge disse inden for producentens brugsanvisning. Der vil blive brugt en passende overstørrelse af transplantatet som foreslået i brugsanvisningen til transplantatet.

Planlagte supplerende procedurer kan omfatte:

Endoanker- eller endosuturplacering

Licenseret forgrenet iliaca-enhed

Licenseret software til fusionsbilleddannelse

Når stentens landingszone overvejes, vil klinikeren planlægge at lande stenten i den sunde parallelle hals på aorta lige under nyrearterierne, i overensstemmelse med de nødvendige landingszonekrav for den valgte endograft. Ballonstøbning vil blive overvejet, hvis det er relevant efter implantation af stentgraft.

Distalt kan stenten landes i den fælles iliaca arterie eller i den eksterne iliaca arterie med styring af den interne iliaca arterie.

Ved afslutningen af ​​proceduren vil der blive opnået angiogrambilleder af intraarteriel, intraarteriel digital subtraktionskvalitetskontrol efter stent. Yderligere billeddannelse såsom rotationel CT-analyse vil blive udført efter investigatorens skøn.

Medmindre det forventes at forsvinde ved den indledende postoperative scanning, vil operationsteamet i nærvær af en type 1 eller 3 endolækage foretage yderligere procedurer for at forsøge at rette op på endolækagen baseret på lokal praksis og udstyr.

Eventuelle yderligere supplerende procedurer til behandling af endolækage vil blive placeret i overensstemmelse med deres brugsanvisning. Supplerende procedurer kan omfatte en eller flere af (men vil ikke være begrænset til):

Gentag ballonstøbning

Aorta forlængelsesmanchet

Placering af en Palmaz (Cordis) ballon-udvidelig stent

Iliac forlængelsesmanchet

Endoanker placering

Skorstenstransplantatplacering i de viscerale/nyrekar

Postoperativ behandling vil være i overensstemmelse med European Society of Vascular Surgery 2024 retningslinjer. Retningslinjerne for Enhanced Recovery After Surgery godkendt af Society for Vascular Surgery vil blive cirkuleret til alle steder.

Deltageren forbliver indlagt til standard postoperativ overvågning og restitution, før han udskrives. Genopretnings- og udledningsarrangementer vil variere fra sted til sted og bør følge standardbehandlingsveje på det pågældende sted.

Efter udskrivelse fra hospitalet efter EVAR vil patienterne møde til CT/MRI-skanning i mellem 3 og 12 uger, hvilket er klinisk nødvendigt for at vurdere placeringen af ​​stenten. Deltagerne vil deltage til efterfølgende klinisk og billeddannelse (enten med ultralyd eller CT-scanning) til stentgraftmonitorering som anvist af lokale opfølgningsordninger og forsøgets opfølgningsprotokol.

I løbet af prøveperioden forventes ændringer af proceduren og anordningerne som ny teknologi, hvis den udvikles. De proceduremæssige/enhedsændringer vil blive sporet for at sikre, at resultaterne af resultaterne fra EVAR ikke påvirkes positivt eller negativt, hvilket fører til fejl i forsøgets konklusioner.

STANDARDSTYRING - Overvågning med ultralydsovervågning (eller anden billeddannelse) med forsinket reparation for brud eller aneurisme, der når en tærskel på 5,5 cm

Alle kvinder vil blive overvåget for AAA-vækst. Ultralydsovervågning er den foretrukne metode, da den er ikke-invasiv, samtidig med at den er meget følsom og specifik, selvom den i nogle lande (f.eks. USA), CT, inklusive ikke-kontrast CT, kan bruges til overvågning. For AAA mellem 4,0-4,4 cm diameter, kan årlig overvågning anbefales, øget til hver 6. måned for AAA på 4,5 cm diameter eller mere eller i henhold til gældende lokal praksis og standarddriftsprocedurer. Til ultralydsovervågning bør den anterior-posteriore diameter måles i det langsgående plan, da denne er mere gentagelig end den tværgående diameter. Kaliberplacering til målinger bør være ensartet ved hvert overvågningsbesøg. Målinger af ydre-til-ydre diameter foretrækkes, men hvor sonografer er uddannet til at måle enten forkant til forkant eller indre-til-indre diametre, bør disse metoder anvendes og dokumenteres. Når der anvendes CT-billeddannelse til overvågning, skal den ortogonale centerlinjediameter måles. Når diameteren overstiger 5,4 cm, skal deltageren have en hurtig (mål inden for 2 uger) konsultation med en karkirurg, der overvejer AAA-reparation, efter hvilken metode det lokale team anbefaler. Operationen CRF skal være afsluttet, og deltageren vil derefter gå i rutinemæssig klinisk opfølgning.

Hvis der er mistanke om AAA-ruptur, skal patienten akut indlægges omgående, helst til en karkirurg det sted, hvor patienten er fulgt op.

Hvis der er mistanke om forestående ruptur, med symptomer på ryg- eller mavesmerter, der kan henføres til aneurismet, bør der foretages yderligere undersøgelser, og tidlig elektiv reparation bør overvejes. Tromboemboliske udligninger, der kan henføres til aneurismet, er også en indikation for overvejelse af tidlig elektiv (hurtig) reparation. (Disse tilstande er kendt som symptomatisk AAA).

Alle randomiserede patienter vil blive tilbudt råd om rygestop og supplerende behandlinger samt bedste medicinske terapi, herunder statiner med en kardiolog-guidet protokol (European Society of Cardiology guidelines for the high-risk-kategorien). Denne protokol vil omfatte mål for træning, blodtryk, kropsvægt og LDL-kolesterol og god diabeteskontrol, hvor det er relevant[. Alle patienter vil modtage rådgivning om træning og fysisk aktivitet. Disse foranstaltninger vil blive udført ved hjælp af patient-vendte uddannelsesressourcer og gennem kommunikation med deres praktiserende læge.

Permanent afbrydelse af undersøgelsesintervention og tilbagetrækning fra undersøgelse

Permanent afbrydelse af studieintervention

Deltagerne kan afbryde undersøgelsesintervention af følgende årsager:

Efter anmodning fra deltageren.

Bivirkninger/ Alvorlig bivirkning

Hvis investigator vurderer, at en deltagers helbred vil blive kompromitteret på grund af uønskede hændelser eller samtidig sygdom, der udvikler sig efter indtræden i undersøgelsen.

Udmeldelse fra studiet

Tilbagetrækning fra undersøgelsen henviser til afbrydelse af undersøgelsesintervention og undersøgelsesprocedurer og kan forekomme af følgende årsager:

Deltagerbeslutning

Tab til opfølgning

Procedurer for tilbagetrækning fra studiet

Hvis en forsøgsperson trækker sig for tidligt, vil årsagen til tilbagetrækningen blive registreret i CRF/eCRF og lægejournaler. Alle studiebesøg op til tidspunktet for enhver planlagt tilbagetrækning vil blive gennemført.

SIKKERHEDSRAPPORTERING

Bivirkninger (AE)

En AE er enhver uønsket medicinsk hændelse i en SIKKERHEDSRAPPORTERING

Bivirkninger (AE)

En AE er enhver uønsket medicinsk hændelse hos en patient eller deltager i et klinisk forsøg. En AE kan derfor være et hvilket som helst ugunstigt og utilsigtet tegn (herunder et unormalt laboratoriefund), symptom, uanset om det anses for at være relateret til forsøgsprotokollen eller ej.

Optagelse af uønskede hændelser

Uønskede hændelser vil blive vurderet ved hvert studiebesøg. Følgende vil blive vurderet for alle uønskede hændelser:

dato for debut

beskrivelse af begivenheden

frekvens

alvorlighed

kausalitet

resultater

truffet handling.

Til brug for undersøgelsen vil AE'er blive fulgt op i henhold til lokal praksis, indtil hændelsen er stabiliseret eller løst, eller opfølgningsbesøget, alt efter hvad der kommer først.

Uønskede hændelser, der ikke er alvorlige bivirkninger, vil kun blive registreret på skemaer for uønskede hændelser, hvis den uønskede hændelse enten indtræffer inden for 90 dage efter indeks AAA-reparation eller er aorta-relateret. Følgende vil blive noteret som aorta-relaterede hændelser:

Eventuelle hændelser inden for 30 dage efter indeksreparation

Adgangskardissektion eller brud

Balde claudicatio

Endolækage

Graft kinking (klinisk signifikant)

Podevandring på >5 mm

Graft lemmer trombose/stenose/okklusion

Iskæmi i lemmer eller amputation af tå

Nyt indsat claudicatio

Pseudo-aneurisme ved transplantatindsættelsesstedet

Infektion på operationsstedet

Alle SAE'er vil blive registreret under hele undersøgelsen.

Alvoren af ​​uønskede hændelser

Vurderingen af ​​sværhedsgrad vil være i overensstemmelse med følgende definitioner:

Mild: Bevidsthed om begivenhed, men let tolereret

Moderat: Ubehag nok til at forårsage nogen forstyrrelse af sædvanlig aktivitet

Alvorlig: Manglende evne til at udføre sædvanlig aktivitet

Årsagssammenhæng for uønskede hændelser

Vurderingen af ​​kausalitet vil være i overensstemmelse med følgende definitioner:

Ikke-relateret: Intet bevis for nogen årsagssammenhæng

Usandsynligt: ​​Der er få beviser, der tyder på, at der er en årsagssammenhæng, og der er en anden rimelig forklaring på hændelsen (f.eks. deltagerens kliniske tilstand, anden samtidig behandling).

Muligt: ​​Der er noget, der tyder på en årsagssammenhæng. Påvirkningen af ​​andre faktorer kan dog have bidraget til begivenheden (f.eks. deltagerens kliniske tilstand, andre samtidige behandlinger).

Sandsynligt: ​​Der er beviser, der tyder på en årsagssammenhæng, og indflydelsen af ​​andre faktorer er usandsynlig.

Bestemt: Der er klare beviser, der tyder på en årsagssammenhæng, og andre mulige medvirkende faktorer kan udelukkes.

Alvorlige bivirkninger (SAE)

Definition af SAE

En SAE er defineret som enhver begivenhed, der

resulterer i dødsfald;

Er livstruende (f.eks. aortaruptur)*;

Kræver hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse (f.eks. transplantatinfektion eller konvertering til åben reparation)**;

Resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet eller inhabilitet (f.eks. større amputation af lemmer);

* "livstruende" i definitionen af ​​"alvorlig" henviser til en begivenhed, hvor deltageren var i fare for at dø på tidspunktet for begivenheden; den henviser ikke til en begivenhed, som hypotetisk kunne have forårsaget døden, hvis den var mere alvorlig.

** "Hospitalisering" betyder enhver uventet indlæggelse på en hospitalsafdeling. Det gælder normalt ikke for planlagte indlæggelser, der var planlagt før studieoptagelse eller besøg hos tilskadekomne (uden optagelse).