Tidig endovaskulär reparation kontra övervakning för kvinnor med liten abdominal aortaaneurysm (WARRIORS)

Design

WARRIORS (Women's Aneurysm Research: Repair Immediately Or Routine Surveillance) är en internationell, multicenter, öppen etikett, överlägsenhet RCT, slumpmässigt allokerande samtycke med liten abdominal aortaaneirysm (AAA), morfologiskt kvalificerad för endovaskulär reparation (EVAR), i en 1: förhållande till antingen tidig AAA-reparation av EVAR eller till rutinmässig ultraljudsövervakning. Det kommer att ha en Vanguard-fas med bedömda slutpunkter. Varje deltagare kommer att följas upp i 5 år.

Det är planerat att Storbritannien ska tillhandahålla 13,5 % av total målrekrytering. De återstående patienterna kommer att rekryteras på det europeiska fastlandet (32,5 % Nordamerika och Australasien (4,5 %)

Studien kommer att börja med en internationell Vanguard-fas med 250 patienter, för att optimera och bekräfta randomiseringsfrekvenser och patientsäkerhet (operativ mortalitet) och säkerställa inkludering av underbetjänade grupper. I både Storbritannien och andra länder är Vanguard-fasen planerad att starta i april 2025. Kvinnor kommer att rekryteras under 12 månader under vilken period det kommer att finnas ett pågående program av kvalitativ forskning för att optimera rekryteringen och säkerställa representation av minoriteter och underbetjänade grupper. Vanguard-studien kommer att pågå i ytterligare 6 månader för att möjliggöra slutförande av interventioner och postoperativ uppföljning och analys av resultaten. Den internationella Vanguard-studien är planerad att pågå i ett år efter öppnandet av >25 % av målplatserna per deltagande land för att bedöma och genomförbarhet (rekrytering) och säkerhet (operativ dödlighet, uteslutning av aneurysm och komplikationer). stödja rekryteringsgraden. Vanguard-fasen bör slutföras inom de första 30 månaderna av studien och omfatta totalt 250 kvinnor (inklusive 50 från Storbritannien) och med totalt ackumulering av 35 patienter/månad mellan månaderna 6-12. Det kvalitativa arbetet med att optimera rekryteringen kommer att använda Quintet Recruitment Intervention (QRI) [12], för att identifiera rekryteringshinder och underlätta förbättringar av rekryteringsprocessen, och SEAR-ramverket [13], för att fånga etniska egenskaper och mångfaldsegenskaper och belysa eventuella avvikelser i rekryteringsprocessen, vilket kan påverka underbetjänade grupper som deltar negativt (detaljerna ges nedan). Om endast 150-249 har rekryterats kommer förbättringsåtgärder/ytterligare centra att införas för att uppnå målintjäningen på 35/månad, med omvärdering (efter ytterligare 6 månader). Avhjälpande åtgärder kan inkludera besök och motiverande center, genomförande av åtgärder som härrör från det kvalitativa arbetet (inklusive förbättring av patientinriktat material), att driva fokusgrupper med dem som identifierar patienter inklusive vaskulära sjuksköterskor och sonografer, öppnande av reservplatser och ett incitamentsprogram ( t.ex. belöningar för att rekrytera var 50:e eller 1100:e kvinna). Om <150 patienter har randomiserats och den aktuella månatliga rekryteringen är <35/månad under månaderna 10-12, bör prövningen avbrytas.

Resultaten av Vanguard-prövningen bör göra det möjligt för Data Monitoring and Ethical Committee (DMEC) att fastställa stoppregler för resten av prövningen, baserat på operationsdödlighet och större komplikationer. I Vanguard-fasen föreslår vi att 30-dagarsdödligheten för tidig elektiv EVAR-grupp inte ska överstiga 3 %, men detta kommer att kräva DMEC:s godkännande.

Prestandan och resultaten av Vanguard-försöket kommer att granskas av både Trial Steering Committee och DMEC.

Identifiering och rekrytering av deltagare

Kvinnor med liten AAA, 4,0-5,4 cm (baserat på lokala mätningar med ultraljud) som övervakas med avseende på AAA-tillväxt i screening- och övervakningsprogram på sjukhus eller i samhället. Kvinnor kan också identifieras från avbildningsstudier för andra tillstånd, med remiss till kärlkirurger, i vilket fall CT eller annan avbildningsmätning 9centrumlinje ortogonal diameter) bör vara inträdeskriteriet.

Försökscentra kommer att vara vaskulära knutpunkter/center som kan leverera både EVAR och övervakningsprogram och har en årlig EVAR-fallsbelastning på ≥20 fall, med granskad operativ dödlighet på <3 % för EVAR (via nationellt register eller liknande standardövervakningsprocedurer).

EVAR-provprocedurerna kommer att utföras av kärlkirurger på ackrediterade sjukhus för kärlkirurgi i alla deltagande länder.

Kvalitativ forskning för att optimera rekryteringen

Quintet Recruitment Intervention (QRI) kommer att användas för att identifiera rekryteringshinder och underlätta förbättringar av rekryteringsprocessen. QRI semistrukturerade intervjuer, med individer involverade i screening och presentation av WARRIORS för patienter, kommer att äga rum på alla platser (n=3-5 per plats). Intervjuer med patienter som tackar nej till randomisering kommer också att användas för att undersöka orsakerna till att inte delta i studien. Intervjuer kommer att spelas in digitalt och analyseras enligt konventionerna för tematiska och ständiga jämförelser. Sammanfattningar av anonymiserade fynd kommer att presenteras för WARRIORS huvudutredare och för försöksledningsgrupperna i varje land, inklusive stödjande bevis för att beskriva faktorer som hindrar rekrytering. En potentiell handlingsplan för att förbättra rekryteringen kommer att föreslås för att underlätta beslutsfattande och definiera ansvar för implementering.

Screening och pre-randomiseringsutvärderingar

Deltagarna kommer att ha en känd AAA med diameter mellan 4,0 cm och 5,4 cm baserat på ultraljud. Potentiella deltagare i studien kommer att genomgå en CTA-undersökning av aorta, iliaca och femorala artärer för att bedöma inklusions- och exkluderingskriterier (morfologisk behörighet för EVAR och förekomst av proximala aneurysm) om inte en CTA har slutförts inom de senaste 6 månaderna. Baslinjefrågeformulären för livskvalitet och ångest bör administreras före behörighetsbedömningen CTA. Kvinnor kommer också att bedömas för Rockwood-bräcklighetspoäng. Det krävs inget test innan deltagaren går in i försöket. Potentiella deltagare kommer att screenas för att avgöra om de uppfyller alla inklusionskriterier och inget av uteslutningskriterierna som anges för studien. Webbplatserna kommer att uppmanas att fånga patientinitialer för varje identifierad patient och att registrera orsakerna till att de inte är kvalificerade. Kvinnor som inte är berättigade till prövningen kan välja uppföljning i det tillhörande registret.

Potentiella deltagare kommer att få information om försöket av lokal forskarpersonal när så är lämpligt. De kommer att få en kopia av patientinformationsbladet (PIS) och informerat samtycke (IC.F). Översättningar på lokala språk kommer att finnas tillgängliga vid behov. Patienterna kommer att få minst 24 timmar på sig att läsa PIS och överväga sitt deltagande.

Det kommer att finnas en infografisk eller videoförklaring av rättegången och ett beslutshjälp som har utvecklats specifikt för denna rättegång.

Samtycket får endast ske när alla ovanstående procedurer är slutförda.

Randomisering och blindning

Randomisering: 1112 kvinnor med liten AAA kommer att randomiseras (1:1). Randomisering kommer att utföras med hjälp av ett webbaserat randomiserings- och elektronisk datainsamlingssystem (EDC), kallat OpenClinica och kvinnor kommer att tilldelas behandling med hjälp av ett variabelt blockrandomiseringsschema, stratifierat efter land, ålder (≤75; >75 år) och aneurysmdiameter (4,0-4,9; ≥5,0 cm) Detta kommer att genereras av datoralgoritm och släpps efter kontroll av patientens behörighet och skriftligt medgivande.

Blindning: Av etiska och praktiska skäl kan patienter och läkare inte förblindas för behandlingstilldelning. Emellertid kommer endpoints att bedömas av en expertpanel (PROBE-studie - Prospective Randomized Open, Blinded End-point).

Uppföljning

Uppföljningsbesök kommer att äga rum på var och en av platserna i ett kliniskt undersökningsrum för intervju, undersökning och obligatoriska frågeformulär som ska fyllas i. Varje studiebesök förväntas ta mindre än en timme inklusive viloperioder för ämnet. För patienter i den tidiga EVAR-gruppen kommer uppföljningsbesök sannolikt att föregås av avbildning med duplex eller CT-skanning, för att kontrollera fortsatt uteslutning av endotransplantat av AAA. Uppföljning av frågeformulär för livskvalitet och ångest kan utföras via telefon- eller videokonferenser, som bör föregå uppföljningsstudien, 1, 3 och 5 år efter randomisering. Data för aneurysm eller andra kardiovaskulära händelsebehandlingar på sjukhus som inte deltar i studien kommer att samlas in från rutinmässiga nationella hälsodatauppsättningar (som MHS Digital för engelska patienter eller Medicare i USA).

Data kommer att samlas in på elektroniska fallrapportformulär med hjälp av en studiedatabas som finns på Imperial College London.

INTERVENTION - Endovaskulär aneurysmreparation (EVAR)

Syftet med EVAR är att utesluta AAA från cirkulationen och därför undvika risken för framtida aneurysmruptur. Många olika endotransplantat är licensierade och tillgängliga. Nyligen godkända enheter kommer att läggas till och eventuella framsteg inom tekniken spåras. Dimensionering av aorta och planering av operationen bör utföras på en 3D-arbetsstation som standard.

Ett protokoll för preoperativ vård kommer att rekommenderas och inkluderar preoperativa hjärt- och anestetikabedömningar och prehabiliteringsråd baserat på 2021 års riktlinjer från British Geriatric Society (https://www.bgs.org.uk/cpocfrailty). Detta inkluderar råd om rökavvänjning, alkohol, medicinering (t.ex. blodtryckssänkande medel, statin som tolereras, trombocythämmande) och träning [16,17]. Postoperativt kommer den rekommenderade vården att vara enligt European Society of Vascular Surgery 2024 riktlinjer. Alla patienter (tidigt ingripande och övervakning) bör också ta mediciner för att minimera kardiovaskulär risk (förutsatt att de är i en högriskkategori, med hantering av rökavvänjning, lipidnivåer etc enligt European Society of Cardiologys riktlinjer.

Ingreppet kan utföras under allmän, lokal eller regional anestesi.

Syftet med interventionen är att lindra aortan igen och utesluta aneurysmen från cirkulationen, för att förhindra ytterligare expansion och eventuell bristning. Med uteslutning av AAA från cirkulationen, bör aneurysmsäcken upphöra att växa eller minska i diameter. Specifikt i denna studie kommer interventionen att utföras när aneurysmet är mellan 4,0-5,4 cm stort.

Ett strikt protokoll för de tekniska aspekterna av EVAR kommer inte att ges eftersom praxis runt om i världen skiljer sig åt och patientskillnader kräver en rad olika tillvägagångssätt. Men efterlevnad av riktlinjer för bästa praxis för endovaskulär aortaaneurysmreparation kommer att vara en förväntan:

• Riktlinjer för klinisk praxis EVAR: https://www.jvir.org/article/S1051-0443(10)00761-X/pdf
• Riktlinjer för klinisk praxis AAA: https://www.esvs.org/wp-content/uploads/2018/12/Wanhainen-A-et-al-ESVS-AAA-GL-2019-epublished-041218.pdf
• Riktlinjer för klinisk praxis AAA: https://www.jvascsurg.org/article/S0741-5214(17)32369-8/fulltext
• Tillverkarens bruksanvisning

Proceduren kommer att äga rum i en operationssalsmiljö med mobila eller fasta röntgenavbildningsmöjligheter enligt lokala standardförfaranden. Stentgraftuppföljning kommer att ske på den institution där indexingreppet utfördes.

Det finns standarder som beskrivs för en dedikerad EVAR-anläggning. Dessa kommer att användas som guldstandarden i denna studie och tillhandahållas till alla deltagande enheter. För specifikationer se: https://www.vascularsociety.org.uk/_userfiles/pages/files/Document%20Library/mhra_8pp_leaflet_amended_more_pages_web_version.pdf

Före ingreppet kommer preoperativ CT-avbildningsbedömning att utföras och bedömas med avseende på lämplighet för EVAR och måste uppfylla de minimispecifikationer som fastställts av Cor Laboratory. EVAR-proceduren kommer att utföras baserat på lokal bedömning av den preoperativa CT-skanningen: dessa kommer att skickas till kärnlaboratoriet för oberoende bedömning. Deltagaren måste vara lämplig för EVAR med hjälp av någon godkänd enhet enligt tillverkarens bruksanvisning. Dimensionering och planering kommer att ske på en särskild 3D-arbetsstation.

Före EVAR kommer patienter att hanteras enligt landsspecifika kriterier och genomgå en fullständig preoperativ bedömning. Varje deltagare kommer att ses på den preoperativa bedömningskliniken med tillhandahållande av deltagarinformation och stödmaterial.

Preoperativa hjärtundersökningar kommer att variera från land till land, men bör åtminstone inkludera EKG och lungröntgen.

Eventuella ytterligare undersökningar kommer att beställas och behandling av tillstånd som kan orsaka negativa resultat under ett operativt ingrepp eller fördröjning av återhämtningen kommer att utföras efter det behandlande teamets gottfinnande.

Prehabiliteringsråd kommer att rekommenderas, baserat på riktlinjer från British Geriatric Society.

Varje patient kommer att godkännas för EVAR-proceduren för att säkerställa inkluderingen av EVAR-kompetenta centra med utmärkta säkerhetsuppgifter.

Ingreppet kan utföras under allmän, regional eller lokalbedövning. Tillgång till artärsystemet kommer att ske via den gemensamma lårbensartären antingen genom att använda en perkutant tillvägagångssätt (stängd med någon av de tillgängliga stängningsanordningarna) eller efter kirurgisk nedskärning och kontroll av artären.

Tillägg för att underlätta leverans av EVAR-enheten för deltagare med små höftbensartärer kan inkludera:

Konstruktion av en kirurgisk ledning kirurgiskt för att underlätta åtkomst.

Ballongangioplastik och stentning av iliaca artärer

Konstruktion av en ilio-femoral bypass

Femoral eller iliac endarterektomi +/- lappplastik

Enbart plastik på lårbenet eller höftbenet

Stentgraftet kommer att väljas baserat på storleksmått på den preoperativa CT-skanningen. Varje center bör endast använda de endotransplantat som de är bekanta med och använda dessa inom tillverkarens bruksanvisning. En lämplig överdimensionering av transplantatet som föreslås i bruksanvisningen för transplantatet kommer att användas.

Planerade kompletterande procedurer kan innefatta:

Endoankare eller endosuturplacering

Licensierad grenad höftbensenhet

Licensierad programvara för fusionsavbildning

När man överväger stentens landningszon, kommer läkaren att planera att landa stenten i den friska parallella halsen av aortan strax under njurartärerna, i enlighet med de nödvändiga landningszonskraven för det valda endotransplantatet. Ballongformning kommer att övervägas om så är lämpligt efter implantation av stentgraft.

Distalt kan stenten landa i den gemensamma höftbensartären eller i den externa höftbensartären med hantering av den inre höftbensartären.

I slutet av proceduren kommer post-stent-inter-arteriella digitala subtraktionskvalitetskontrollbilder att erhållas. Ytterligare avbildning såsom roterande CT-analys kommer att utföras efter utredarens gottfinnande.

Såvida det inte förväntas lösas genom den första postoperativa skanningen, i närvaro av typ 1 eller 3 endoläckage kommer operationsteamet att vidta ytterligare procedurer för att försöka åtgärda endoläckaget baserat på lokal praxis och utrustning.

Alla ytterligare tilläggsprocedurer för att behandla endoläckage kommer att placeras i enlighet med deras bruksanvisning. Tilläggsprocedurer kan inkludera en eller flera av (men kommer inte att vara begränsade till):

Upprepa ballongformningen

Aortaförlängningsmanschett

Placering av en Palmaz (Cordis) ballongexpanderbar stent

Iliaca förlängningsmanschett

Endoankarplacering

Skorstenstransplantatplacering i de viscerala/njurkärlen

Postoperativ vård kommer att följa European Society of Vascular Surgery 2024 riktlinjer. Riktlinjerna för Enhanced Recovery After Surgery som godkänts av Society for Vascular Surgery kommer att cirkuleras till alla platser.

Deltagaren kommer att stanna kvar som en sluten patient för standard postoperativ övervakning och återhämtning, innan han skrivs ut. Återhämtning och utskrivningsarrangemang kommer att variera från plats till plats och bör följa standarden för vårdvägar på den platsen.

Efter utskrivning från sjukhuset efter EVAR kommer patienter att gå för CT/MRI-skanning mellan 3 och 12 veckor, vilket är kliniskt nödvändigt för att bedöma placeringen av stenten. Deltagarna kommer att delta för efterföljande klinisk och avbildning (antingen med ultraljud eller CT-skanning) för stentgraftövervakning enligt anvisningar från lokala uppföljningsarrangemang och uppföljningsprotokollet för försöket.

Under försöksperioden kommer modifieringar av proceduren och anordningar att förväntas som ny teknik om den utvecklas. Procedur-/enhetsändringarna kommer att spåras för att säkerställa att resultaten av resultaten från EVAR inte påverkas positivt eller negativt, vilket leder till fel i försöksslutsatserna.

STANDARDHANTERING - Övervakning med ultraljudsövervakning (eller annan bildbehandling) med fördröjd reparation för bristning eller aneurysm som når en tröskel på 5,5 cm

Alla kvinnor kommer att övervakas för AAA-tillväxt. Ultraljudsövervakning är den föredragna metoden eftersom den är icke-invasiv, samtidigt som den är mycket känslig och specifik, även om den i vissa länder (t. USA), kan CT, inklusive icke-kontrast-CT, användas för övervakning. För AAA mellan 4,0-4,4 cm diameter, kan årlig övervakning rekommenderas, ökning till var 6:e ​​månad för AAA på 4,5 cm i diameter eller mer eller enligt gällande lokal praxis och standardförfaranden. För ultraljudsövervakning bör den främre-posteriora diametern mätas i longitudinellt plan, eftersom denna är mer repeterbar än den tvärgående diametern. Bromsokets placering för mätningar bör vara konsekvent vid varje övervakningsbesök. Yttre-till-yttre diametermätningar är att föredra, men där sonografer är utbildade att mäta antingen framkant till framkant eller inner-till-inre diametrar, bör dessa metoder användas och dokumenteras. När CT-avbildning används för övervakning bör den ortogonala centrumlinjens diameter mätas. När diametern överstiger 5,4 cm bör deltagaren ha en omedelbar (mål inom 2 veckor) konsultation med en kärlkirurg för att överväga AAA-reparation med vilken metod som helst som rekommenderas av det lokala teamet. Operationen CRF ska vara avslutad och deltagaren kommer sedan in i rutinmässig klinisk uppföljning.

Om det finns misstanke om AAA-ruptur ska patienten omedelbart läggas in akut, helst till en kärlkirurg där patienten har följts upp.

Om det finns misstanke om förestående bristning, med symtom på rygg- eller buksmärtor hänförliga till aneurysmet, bör ytterligare undersökningar göras och tidig elektiv reparation övervägas. Tromboemboliska utjämningar hänförliga till aneurysmet är också en indikation för övervägande av tidig elektiv (brådskande) reparation. (Dessa tillstånd är kända som symptomatisk AAA).

Alla randomiserade patienter kommer att erbjudas råd om rökavvänjning och tilläggsterapier samt bästa medicinska terapi, inklusive statiner med ett kardiologstyrt protokoll (European Society of Cardiologys riktlinjer för högriskkategorin). Detta protokoll kommer att inkludera träning, blodtryck, kroppsvikt och LDL-kolesterol och god diabeteskontroll där det är relevant[. Alla patienter kommer att få råd om träning och fysisk aktivitet. Dessa åtgärder kommer att utföras med hjälp av patientinriktade utbildningsresurser och genom kommunikation med sin allmänläkare/familjläkare.

Permanent avbrytande av studieintervention och tillbakadragande från studien

Permanent avbrytande av studieintervention

Deltagare kan avbryta studieintervention av följande skäl:

På deltagarens begäran.

Biverkning/ allvarlig biverkning

Om utredaren anser att en deltagares hälsa kommer att äventyras på grund av biverkningar eller samtidig sjukdom som utvecklas efter att ha gått in i studien.

Uttag från studier

Utträde från studien avser avbrytande av studieintervention och studieprocedurer och kan inträffa av följande skäl:

Deltagarbeslut

Förlust till uppföljning

Rutiner för utträde från studier

Om en försöksperson drar sig tillbaka i förtid kommer orsaken till utträdet att registreras i CRF/eCRF och medicinska journaler. Alla studiebesök fram till ett planerat uttag kommer att slutföras.

SÄKERHETSRAPPORTERING

Biverkning (AE)

En AE är varje ogynnsam medicinsk händelse i en SÄKERHETSRAPPORTERING

Biverkning (AE)

En AE är varje ogynnsam medicinsk händelse hos en patient eller deltagare i kliniska prövningar. En AE kan därför vara vilket som helst ogynnsamt och oavsiktligt tecken (inklusive ett onormalt laboratoriefynd), symptom, oavsett om det anses relaterat till prövningsprotokollet eller inte.

Registrering av biverkningar

Biverkningar kommer att bedömas vid varje studiebesök. Följande kommer att bedömas för alla biverkningar:

startdatum

beskrivning av händelsen

frekvens

Allvarlighetsgrad

kausalitet

resultat

åtgärder som vidtagits.

För studiens syfte kommer biverkningar att följas upp enligt lokal praxis tills händelsen har stabiliserats eller lösts, eller uppföljningsbesöket, beroende på vilket som inträffar först.

Biverkningar som inte är allvarliga biverkningar kommer endast att registreras på formulär för biverkningar om biverkningen antingen inträffar inom 90 dagar efter reparationen av index AAA eller är relaterad till aorta. Följande kommer att noteras som aortarelaterade händelser:

Eventuella händelser inom 30 dagar efter indexreparation

Åtkomstkärldissektion eller bristning

Rumpan claudicatio

Endoläckage

Graft kinking (kliniskt signifikant)

Transplantatmigrering >5 mm

Graft lem trombos/stenos/ocklusion

Extremitetsischemi eller tåamputation

Ny debut claudicatio

Pseudo-aneurysm vid transplantatinföringsstället

Infektion på operationsstället

Alla SAEs kommer att registreras under hela studien.

Allvarligheten av negativa händelser

Bedömningen av svårighetsgrad kommer att överensstämma med följande definitioner:

Mild: Medveten om händelsen men lätt tolererad

Måttlig: Tillräckligt obehag för att orsaka viss störning av vanlig aktivitet

Allvarlig: Oförmåga att utföra vanliga aktiviteter

Orsakssamband för biverkningar

Bedömningen av kausalitet kommer att överensstämma med följande definitioner:

Orelaterade: Inga bevis på något orsakssamband

Osannolikt: Det finns få bevis som tyder på att det finns ett orsakssamband och det finns en annan rimlig förklaring till händelsen (t.ex. deltagarens kliniska tillstånd, annan samtidig behandling).

Möjligt: ​​Det finns vissa bevis som tyder på ett orsakssamband. Däremot kan påverkan av andra faktorer ha bidragit till händelsen (t.ex. deltagarens kliniska tillstånd, andra samtidiga behandlingar).

Sannolikt: Det finns bevis som tyder på ett orsakssamband och påverkan av andra faktorer är osannolik.

Säkert: Det finns tydliga bevis som tyder på ett orsakssamband och andra möjliga bidragande faktorer kan uteslutas.

Allvarliga biverkningar (SAE)

Definition av SAE

En SAE definieras som varje händelse som

Resultat i döden;

Är livshotande (t.ex. aortaruptur)*;

Kräver sjukhusvistelse eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse (t.ex. transplantatinfektion eller konvertering till öppen reparation)**;

Resulterar i bestående eller betydande funktionshinder eller oförmåga (t.ex. större lem amputation);

* "Livshotande" i definitionen av "allvarlig" syftar på en händelse där deltagaren riskerade att dö vid tidpunkten för händelsen; det hänvisar inte till en händelse som hypotetiskt kunde ha orsakat döden om den var mer allvarlig.

** "Sjukhusinläggning" avser varje oväntad inläggning på en sjukhusavdelning. Det gäller vanligtvis inte schemalagda antagningar som planerats före studieinkluderingen eller besök hos skadelidande (utan antagning).