Réparation endovasculaire précoce par rapport à la surveillance pour les femmes atteintes d'un petit anévrisme de l'aorte abdominale (WARRIORS)

Conception

WARRIORS (Women's Aneurysm Research: Repair Immediatement Or Routine Surveillance) est un ECR international, multicentrique, ouvert, de supériorité, attribuant au hasard des consentements à de petits anévrismes de l'aorte abdominale (AAA), morphologiquement éligibles pour une réparation endovasculaire (EVAR), dans un rapport 1:1. rapport à la réparation précoce des AAA par EVAR ou à la surveillance échographique de routine. Il y aura une phase Vanguard avec des points finaux jugés. Chaque participant sera suivi pendant 5 ans.

Il est prévu que le Royaume-Uni fournisse 13,5 % du recrutement cible total. Les patients restants seront recrutés en Europe continentale (32,5 % en Amérique du Nord et en Australasie (4,5 %)

L'essai débutera par une phase Vanguard internationale de 250 patients, pour optimiser et confirmer les taux de randomisation et la sécurité des patients (taux de mortalité opératoire) et garantir l'inclusion des groupes mal desservis. Au Royaume-Uni et dans d’autres pays, la phase Vanguard devrait démarrer en avril 2025. Les femmes seront recrutées sur une période de 12 mois, période pendant laquelle il y aura un programme continu de recherche qualitative pour optimiser le recrutement et assurer la représentation des groupes minoritaires et mal desservis. L'essai Vanguard se déroulera pendant 6 mois supplémentaires, pour permettre la réalisation des interventions, le suivi postopératoire et l'analyse des résultats. L'essai international Vanguard devrait durer un an après l'ouverture de > 25 % des sites cibles par pays participant pour évaluer la faisabilité (recrutement) et la sécurité (mortalité opératoire, exclusion d'anévrisme et complications). soutenir les taux de recrutement. La phase Vanguard devrait être achevée dans les 30 premiers mois de l'essai et inclure un total de 250 femmes (dont 50 du Royaume-Uni) et avec un total de 35 patients/mois entre les mois 6 et 12. Le travail qualitatif visant à optimiser le recrutement utilisera l'intervention de recrutement Quintet (QRI) [12], pour identifier les obstacles au recrutement et faciliter l'amélioration du processus de recrutement, et le cadre SEAR [13], pour capturer les caractéristiques ethniques et de diversité et mettre en évidence tout écart dans le processus de recrutement, ce qui peut avoir un impact négatif sur les groupes mal desservis participants (détails donnés ci-dessous). Si seulement 150 à 249 personnes ont été recrutées, des mesures d'amélioration/des centres supplémentaires seront introduits pour atteindre l'objectif d'accumulation de 35/mois, avec réévaluation (après 6 mois supplémentaires). Les mesures correctives pourraient inclure la visite et la motivation des centres, la mise en œuvre d'actions découlant du travail qualitatif (y compris l'amélioration du matériel destiné aux patients), l'organisation de groupes de discussion avec ceux qui identifient les patients, notamment les infirmières vasculaires et les échographistes, l'ouverture de sites de réserve et un programme d'incitation ( par exemple. récompenses pour le recrutement d’une femme sur 50 ou 1 100). Si <150 patients ont été randomisés et que le recrutement mensuel actuel est <35/mois pendant les mois 10 à 12, l'essai doit être arrêté.

Les résultats de l'essai Vanguard devraient permettre au Comité de Suivi des Données et d'Ethique (DMEC) de fixer des règles d'arrêt pour la suite de l'essai, en fonction de la mortalité opératoire et des complications majeures. Dans la phase Vanguard, nous proposons que la mortalité à 30 jours pour le groupe EVAR électif précoce ne dépasse pas 3 %, mais cela nécessitera l'accord du DMEC.

Les performances et les résultats de l'essai Vanguard seront examinés à la fois par le comité directeur de l'essai et par le DMEC.

Identification et recrutement des participants

Femmes avec un petit AAA, 4,0-5,4 cm (sur la base de mesures locales par échographie) surveillés pour la croissance des AAA dans le cadre de programmes de dépistage et de surveillance hospitaliers ou communautaires. Les femmes peuvent également être identifiées à partir d'études d'imagerie pour d'autres affections, avec référence à des chirurgiens vasculaires, auquel cas la tomodensitométrie ou une autre mesure d'imagerie (diamètre orthogonal de la ligne médiane) devrait être le critère d'entrée.

Les centres d'essai seront des pôles/centres vasculaires capables de fournir à la fois des programmes EVAR et de surveillance et auront une charge de travail annuelle EVAR de ≥20 cas, avec une mortalité opératoire auditée de <3 % pour EVAR (via un registre national ou des procédures de surveillance standard similaires).

Les procédures d'essai EVAR seront dispensées par des chirurgiens vasculaires dans des hôpitaux accrédités pour la chirurgie vasculaire dans tous les pays participants.

Recherche qualitative pour optimiser le recrutement

L'intervention de recrutement Quintet (QRI) sera utilisée pour identifier les obstacles au recrutement et faciliter l'amélioration du processus de recrutement. Des entretiens semi-structurés QRI, avec des personnes impliquées dans le dépistage et la présentation des WARRIORS aux patients, auront lieu sur tous les sites (n=3-5 par site). Des entretiens avec des patients qui refusent la randomisation seront également utilisés pour explorer les raisons de ne pas participer à l'essai. Les entretiens seront enregistrés numériquement et analysés selon les conventions de la thématique et de l'approche de comparaison constante. Des résumés des résultats anonymisés seront présentés aux chercheurs principaux de WARRIORS et aux groupes de gestion des essais dans chaque pays, y compris des preuves à l'appui pour décrire les facteurs entravant le recrutement. Un plan d'action potentiel pour améliorer le recrutement sera proposé pour faciliter la prise de décision et définir les responsabilités de mise en œuvre.

Évaluations de dépistage et de pré-randomisation

Les participants auront un AAA connu d'un diamètre compris entre 4,0 cm et 5,4 cm basé sur l'échographie. Les participants potentiels à l'essai subiront un examen CTA de l'aorte, des artères iliaques et fémorales pour évaluer les critères d'inclusion et d'exclusion (éligibilité morphologique à l'EVAR et présence d'anévrismes proximaux) à moins qu'un CTA n'ait été effectué au cours des 6 mois précédents. Les questionnaires de base sur la qualité de vie et l'anxiété doivent être administrés avant l'évaluation de l'éligibilité CTA. Les femmes seront également évaluées pour le score de fragilité de Rockwood. Aucun test n'est requis avant que le participant entre dans l'essai. Les participants potentiels seront sélectionnés pour déterminer s'ils répondent à tous les critères d'inclusion et à aucun des critères d'exclusion répertoriés pour l'essai. Il sera demandé aux sites de saisir les initiales de chaque patient identifié et d'enregistrer les raisons d'inéligibilité. Les femmes non éligibles à l’essai peuvent opter pour un suivi dans le registre associé.

Les participants potentiels recevront des informations sur l'essai par le personnel de recherche local, le cas échéant. Ils recevront une copie de la fiche d'information du patient (PIS) et du formulaire de consentement éclairé (IC.F). Des traductions dans les langues locales seront disponibles, le cas échéant. Les patients auront au moins 24 heures pour lire le PIS et envisager leur participation.

Il y aura une explication infographique ou vidéo de l'essai et une aide à la décision développée spécifiquement pour cet essai.

Le consentement ne peut avoir lieu qu'une fois toutes les procédures ci-dessus accomplies.

Randomisation et aveuglement

Randomisation : 1 112 femmes avec de petits AAA seront randomisées (1 : 1). La randomisation sera effectuée à l'aide d'un système de randomisation et de capture électronique de données (EDC) basé sur le Web, appelé OpenClinica et les femmes seront affectées au traitement en utilisant un calendrier de randomisation par blocs variables, stratifié par pays, âge (≤ 75 ; > 75 ans) et diamètre de l'anévrisme (4,0-4,9 ; ≥5,0 cm) Celui-ci sera généré par un algorithme informatique et publié après vérification de l'éligibilité du patient et de son consentement écrit.

Aveugle : Pour des raisons éthiques et pratiques, les patients et les cliniciens ne peuvent pas être aveugles à l'attribution du traitement. Cependant, les paramètres seront évalués par un panel d'experts (étude PROBE - Prospective Randomized Open, Blinded End-point).

Suivi

Des visites de suivi auront lieu sur chacun des sites dans une salle d'examen clinique pour un entretien, un examen et les questionnaires requis à remplir. Chaque visite d'étude devrait durer moins d'une heure, périodes de repos comprises pour le sujet. Pour les patients du groupe EVAR précoce, les visites de suivi seront probablement précédées d'une imagerie par duplex ou tomodensitométrie, pour vérifier l'exclusion continue de l'endoprothèse de l'AAA. Le suivi des questionnaires de qualité de vie et d'anxiété peut être réalisé par téléphone ou vidéoconférence, qui doit précéder l'étude d'imagerie de suivi, 1, 3 et 5 ans après la randomisation. Les données sur les anévrismes ou autres traitements d'événements cardiovasculaires dans les hôpitaux ne participant pas à l'étude seront collectées à partir d'ensembles de données de santé nationales de routine (tels que MHS Digital pour les patients anglais ou Medicare aux États-Unis).

Les données seront collectées sur des formulaires électroniques de rapport de cas à l'aide d'une base de données d'étude hébergée à l'Imperial College de Londres.

INTERVENTION - Réparation endovasculaire d'anévrisme (EVAR)

Le but de l'EVAR est d'exclure l'AAA de la circulation et donc d'éviter le risque de rupture future d'anévrisme. De nombreuses endoprothèses différentes sont autorisées et disponibles. Les appareils nouvellement approuvés seront ajoutés et toutes les avancées technologiques seront suivies. Le dimensionnement de l’aorte et la planification de l’opération doivent être réalisés en standard sur un poste de travail 3D.

Un protocole de soins préopératoires sera recommandé et comprendra des évaluations cardiaques et anesthésiques préopératoires et des conseils de préadaptation basés sur les lignes directrices 2021 de la British Geriatric Society (https://www.bgs.org.uk/cpocfrailty). Cela comprend des conseils sur l'abandon du tabac, l'alcool, l'observance des médicaments (par ex. antihypertenseurs, statines selon la tolérance, antiplaquettaires) et exercice [16,17]. En postopératoire, les soins recommandés seront conformes aux directives 2024 de la Société européenne de chirurgie vasculaire. Tous les patients (intervention précoce et surveillance) doivent également prendre des médicaments pour minimiser le risque cardiovasculaire (en supposant qu'ils appartiennent à une catégorie à haut risque, avec une gestion du sevrage tabagique, des taux de lipides, etc. conformément aux directives de la Société européenne de cardiologie.

La procédure peut être réalisée sous anesthésie générale, locale ou régionale.

Le but de l'intervention est de regarnir l'aorte et d'exclure l'anévrisme de la circulation, afin d'éviter une expansion ultérieure et une éventuelle rupture. Avec l'exclusion de l'AAA de la circulation, le sac anévrismal devrait cesser de croître ou diminuer de diamètre. Plus précisément, dans cet essai, l'intervention sera réalisée lorsque l'anévrisme mesure entre 4,0 et 5,4 cm.

Un protocole strict pour les aspects techniques de l'EVAR ne sera pas donné car la pratique diffère à travers le monde et les différences entre les patients nécessitent une gamme d'approches. Cependant, le respect des lignes directrices sur les meilleures pratiques en matière de réparation endovasculaire des anévrismes de l’aorte sera une attente :

• Lignes directrices de pratique clinique EVAR : https://www.jvir.org/article/S1051-0443(10)00761-X/pdf
• Lignes directrices de pratique clinique AAA : https://www.esvs.org/wp-content/uploads/2018/12/Wanhainen-A-et-al-ESVS-AAA-GL-2019-epublished-041218.pdf
• Lignes directrices de pratique clinique AAA : https://www.jvascsurg.org/article/S0741-5214(17)32369-8/fulltext
• Mode d'emploi du fabricant

La procédure se déroulera dans un environnement de salle d'opération doté de capacités d'imagerie à rayons X mobiles ou fixes conformément aux procédures opérationnelles standard locales. Le suivi de l'endoprothèse aura lieu dans l'établissement où la procédure d'indexation a été réalisée.

Il existe des normes définies pour une installation EVAR dédiée. Ceux-ci seront utilisés comme référence dans cette étude et fournis à toutes les unités participantes. Pour les spécifications, veuillez consulter : https://www.vascularsociety.org.uk/_userfiles/pages/files/Document%20Library/mhra_8pp_leaflet_amended_more_pages_web_version.pdf

Avant la procédure, une évaluation préopératoire de l'imagerie CT sera effectuée et évaluée pour son adéquation à l'EVAR et doit répondre aux spécifications minimales fixées par le laboratoire Cor. La procédure EVAR sera réalisée sur la base d'une évaluation locale du scanner préopératoire : ceux-ci seront envoyés au laboratoire principal pour une évaluation indépendante. Le participant doit être adapté à l'EVAR en utilisant tout appareil approuvé dans les instructions d'utilisation du fabricant. Le dimensionnement et la planification s'effectueront sur un poste de travail 3D dédié.

Avant EVAR, les patients seront pris en charge selon des critères spécifiques au pays et subiront une évaluation préopératoire complète. Chaque participant sera vu dans la clinique d'évaluation préopératoire avec fourniture d'informations sur les participants et de matériel de support.

Les examens cardiaques préopératoires varient d'un pays à l'autre, mais doivent au minimum inclure un ECG et une radiographie pulmonaire.

Toute enquête plus approfondie sera ordonnée et le traitement des conditions susceptibles d'entraîner des résultats indésirables lors de toute procédure opératoire ou de retarder la récupération sera entrepris à la discrétion de l'équipe traitante.

Des conseils de préadaptation seront recommandés, sur la base des directives de la British Geriatric Society.

Chaque patient sera autorisé à subir la procédure EVAR afin de garantir l'inclusion de centres compétents EVAR avec d'excellents dossiers de sécurité.

L’intervention peut être réalisée sous anesthésie générale, régionale ou locale. L'accès au système artériel se fera via l'artère fémorale commune soit par voie percutanée (fermée avec l'un des dispositifs de fermeture disponibles) ou après coupe chirurgicale et contrôle de l'artère.

Les compléments destinés à faciliter l'administration du dispositif EVAR pour les participants présentant de petites artères iliaques peuvent inclure :

Construction d'un conduit chirurgical chirurgicalement pour faciliter l'accès.

Angioplastie par ballonnet et stenting des artères iliaques

Construction d'un pontage ilio-fémoral

Endartériectomie fémorale ou iliaque +/- plastie par patch

Plastie fémorale ou iliaque seule

L'endoprothèse sera sélectionnée en fonction des mesures de taille sur le scanner préopératoire. Chaque centre ne doit utiliser que les endogreffes avec lesquelles il est familier et les utiliser dans le cadre de la notice d'utilisation du fabricant. Un surdimensionnement approprié du greffon comme suggéré par les instructions d'utilisation du greffon sera utilisé.

Les procédures complémentaires planifiées peuvent inclure :

Mise en place d'une endoancre ou d'une endosuture

Dispositif iliaque ramifié sous licence

Logiciel d'imagerie de fusion sous licence

Lors de l'examen de la zone d'atterrissage du stent, le clinicien prévoira de poser le stent dans le col parallèle sain de l'aorte juste en dessous des artères rénales, conformément aux exigences nécessaires en matière de zone d'atterrissage de l'endoprothèse choisie. Le moulage par ballonnet sera envisagé, le cas échéant, après l'implantation d'un stent-greffe.

Distalement, le stent peut être posé dans l'artère iliaque commune ou dans l'artère iliaque externe avec prise en charge de l'artère iliaque interne.

À la fin de la procédure, des images d'angiographie de contrôle de qualité par soustraction numérique intra-artérielle post-stent seront obtenues. D'autres imagerie telles qu'une analyse CT rotationnelle seront effectuées à la discrétion de l'investigateur.

À moins que l'analyse postopératoire initiale ne s'attende à une résolution, en présence d'une endofuite de type 1 ou 3, l'équipe opérationnelle entreprendra des procédures supplémentaires pour tenter de rectifier l'endofuite en fonction de la pratique locale et de la fourniture d'équipement.

Toute autre procédure complémentaire pour traiter l'endofuite sera placée conformément à leurs instructions d'utilisation. Les procédures complémentaires peuvent inclure un ou plusieurs des éléments suivants (sans toutefois s'y limiter) :

Répéter le moulage du ballon

Manchette d'extension aortique

Mise en place d'un stent extensible à ballonnet Palmaz (Cordis)

Manchette d'extension iliaque

Placement de l'endoancre

Placement d'une greffe de cheminée dans les vaisseaux viscéraux/rénaux

Les soins postopératoires seront conformes aux directives 2024 de la Société européenne de chirurgie vasculaire. Les directives de récupération améliorée après chirurgie approuvées par la Society for Vascular Surgery seront diffusées dans tous les sites.

Le participant restera hospitalisé pour une surveillance et une récupération postopératoires standard, avant de sortir. Les modalités de récupération et de sortie varient d'un site à l'autre et doivent suivre les normes de parcours de soins de ce site.

Après leur sortie de l'hôpital après EVAR, les patients se présenteront pour un scanner/IRM entre 3 et 12 semaines, ce qui est cliniquement nécessaire pour évaluer la mise en place du stent. Les participants seront présents pour des examens cliniques et d'imagerie ultérieurs (soit par échographie, soit par tomodensitométrie) pour la surveillance de l'endoprothèse selon les directives locales de suivi et le protocole de suivi de l'essai.

Pendant la période d'essai, des modifications de la procédure et des dispositifs seront attendues en tant que nouvelle technologie si elle est développée. Les modifications de procédure/dispositif seront suivies pour garantir que les résultats de l'EVAR ne sont pas affectés positivement ou négativement, conduisant à des erreurs dans les conclusions de l'essai.

GESTION STANDARD - Surveillance par échographie (ou autre imagerie) avec réparation retardée en cas de rupture ou de diamètre d'anévrisme atteignant le seuil de 5,5 cm

Toutes les femmes seront surveillées pour la croissance des AAA. La surveillance échographique est la méthode privilégiée car elle est non invasive, tout en étant très sensible et spécifique, bien que dans certains pays (par ex. USA), la tomodensitométrie, y compris la tomodensitométrie sans contraste, peut être utilisée à des fins de surveillance. Pour AAA entre 4,0 et 4,4 cm de diamètre, une surveillance annuelle peut être recommandée, augmentant à tous les 6 mois pour les AAA de 4,5 cm de diamètre ou plus ou selon la pratique locale actuelle et les procédures opératoires standard. Pour la surveillance échographique, le diamètre antéro-postérieur doit être mesuré dans le plan longitudinal, car il est plus reproductible que le diamètre transversal. Le placement du pied à coulisse pour les mesures doit être cohérent à chaque visite de surveillance. Les mesures du diamètre extérieur à extérieur sont préférables, mais lorsque les échographistes sont formés pour mesurer soit les diamètres bord d'attaque à bord d'attaque, soit les diamètres intérieur à intérieur, ces méthodes doivent être utilisées et documentées. Lorsque l’imagerie CT est utilisée à des fins de surveillance, le diamètre orthogonal de la ligne centrale doit être mesuré. Lorsque le diamètre dépasse 5,4 cm, le participant doit avoir une consultation rapide (cible dans les 2 semaines) avec un chirurgien vasculaire pour envisager la réparation d'un AAA par la méthode recommandée par l'équipe locale. L'opération CRF doit être terminée et le participant entrera alors dans un suivi clinique de routine.

En cas de suspicion de rupture d'AAA, le patient doit être admis immédiatement en urgence, de préférence chez un chirurgien vasculaire du site où le patient a été suivi.

En cas de suspicion de rupture imminente, accompagnée de symptômes de douleurs dorsales ou abdominales liées à l'anévrisme, des examens plus approfondis doivent être effectués et une réparation élective précoce doit être envisagée. Les thromboembolies, même liées à l'anévrisme, constituent également une indication pour envisager une réparation précoce élective (urgente). (Ces conditions sont connues sous le nom d’AAA symptomatique).

Tous les patients randomisés se verront proposer des conseils d'abandon du tabac et des thérapies complémentaires ainsi que le meilleur traitement médical, y compris des statines avec un protocole guidé par un cardiologue (directives de la Société européenne de cardiologie pour la catégorie à haut risque). Ce protocole comprendra des objectifs en matière d'exercice, de tension artérielle, de poids corporel et de cholestérol LDL et un bon contrôle du diabète, le cas échéant. Tous les patients recevront des conseils sur l'exercice et l'activité physique. Ces mesures seront menées à l'aide de ressources éducatives destinées aux patients et par communication avec leur médecin généraliste/famille.

Arrêt définitif de l'intervention d'étude et retrait des études

Arrêt définitif de l'intervention de l'étude

Les participants peuvent interrompre l'intervention de l'étude pour les raisons suivantes :

A la demande du participant.

Événement indésirable/Événement indésirable grave

Si l'investigateur considère que la santé d'un participant sera compromise en raison d'événements indésirables ou d'une maladie concomitante qui se développent après son entrée dans l'étude.

Retrait des études

Le retrait de l'étude fait référence à l'arrêt de l'intervention et des procédures d'étude et peut survenir pour les raisons suivantes :

Décision des participants

Perte de suivi

Procédures de retrait des études

Si un sujet se retire prématurément, la raison du retrait sera enregistrée dans le CRF/eCRF et les dossiers médicaux. Toutes les visites d'étude jusqu'au point de retrait prévu seront terminées.

RAPPORTS DE SÉCURITÉ

Événement indésirable (EI)

Un EI est tout événement médical indésirable dans un RAPPORT DE SÉCURITÉ

Événement indésirable (EI)

Un EI est tout événement médical indésirable chez un patient ou un participant à un essai clinique. Un EI peut donc être tout signe défavorable et involontaire (y compris un résultat de laboratoire anormal), symptôme, qu'il soit ou non considéré comme lié au protocole de l'essai.

Enregistrement des événements indésirables

Les événements indésirables seront évalués à chaque visite d'étude. Les éléments suivants seront évalués pour tous les événements indésirables :

date de début

description de l'événement

fréquence

gravité

causalité

résultats

action prise.

Aux fins de l'étude, les EI seront suivis selon la pratique locale jusqu'à ce que l'événement se soit stabilisé ou résolu, ou lors de la visite de suivi, selon la première éventualité.

Les événements indésirables qui ne sont pas des événements indésirables graves ne seront enregistrés sur les formulaires d'événements indésirables que si l'événement indésirable survient dans les 90 jours suivant la réparation index de l'AAA ou est lié à l'aorte. Les événements suivants seront notés comme événements liés à l'aorte :

Tout événement dans les 30 jours suivant la réparation de l'index

Dissection ou rupture du vaisseau d'accès

Claudication des fesses

Endofuite

Pliage du greffon (cliniquement significatif)

Migration du greffon > 5 mm

Thrombose/sténose/occlusion du membre du greffon

Ischémie d'un membre ou amputation d'un orteil

Nouvelle claudication

Pseudo-anévrisme au site d'insertion du greffon

Infection du site opératoire

Tous les EIG seront enregistrés tout au long de l'étude.

Gravité des événements indésirables

L’évaluation de la gravité sera conforme aux définitions suivantes :

Léger : conscience de l'événement mais facilement toléré

Modéré : Inconfort suffisant pour provoquer une certaine interférence avec l'activité habituelle

Grave : Incapacité à exercer ses activités habituelles

Causalité des événements indésirables

L’évaluation de la causalité sera conforme aux définitions suivantes :

Sans rapport : aucune preuve d'une relation causale

Peu probable : il existe peu de preuves suggérant l'existence d'une relation causale et il existe une autre explication raisonnable de l'événement (par exemple, l'état clinique du participant, un autre traitement concomitant).

Possible : Certaines preuves suggèrent une relation causale. Cependant, l'influence d'autres facteurs peuvent avoir contribué à l'événement (par exemple l'état clinique du participant, d'autres traitements concomitants).

Probable : Il existe des preuves suggérant une relation causale et l’influence d’autres facteurs est peu probable.

Certain : Il existe des preuves claires suggérant qu'une relation causale et d'autres facteurs contributifs possibles peuvent être exclus.

Événements indésirables graves (EIG)

Définition de SAE

Un SAE est défini comme tout événement qui

Entraîne la mort ;

Met la vie en danger (par exemple, rupture aortique)* ;

Nécessite une hospitalisation ou une prolongation de l'hospitalisation existante du patient (par exemple, infection du greffon ou conversion en réparation ouverte)** ;

Entraîne une invalidité ou une incapacité persistante ou importante (par ex. amputation d'un membre majeur);

* « Mettant la vie en danger » dans la définition de « grave » fait référence à un événement dans lequel le participant risquait de mourir au moment de l'événement ; il ne fait pas référence à un événement qui aurait pu hypothétiquement causer la mort s'il avait été plus grave.

** « Hospitalisation » désigne toute admission inopinée dans un service hospitalier. Cela ne s'applique généralement pas aux admissions programmées qui ont été planifiées avant l'inclusion dans l'étude ou aux visites aux blessés (sans admission).