Reparo endovascular precoce versus vigilância para mulheres com pequeno aneurisma de aorta abdominal (WARRIORS)

Projeto

WARRIORS (Women's Aneurysm Research: Repair Imediatamente Or Routine Surveillance) é um RCT internacional, multicêntrico, aberto e de superioridade, alocando aleatoriamente consentimento para pequenos aneurismas da aorta abdominal (AAA), morfologicamente elegíveis para reparo endovascular (EVAR), em uma proporção de 1:1. relação ao reparo precoce do AAA por EVAR ou à vigilância ultrassonográfica de rotina. Terá uma fase de Vanguarda com endpoints adjudicados. Cada participante será acompanhado por 5 anos.

Está previsto que o Reino Unido forneça 13,5% de recrutamento alvo total. Os restantes pacientes serão recrutados na Europa continental (32,5% América do Norte e Australásia (4,5%)

O ensaio começará com uma fase internacional Vanguard de 250 pacientes, para otimizar e confirmar as taxas de randomização e a segurança do paciente (taxa de mortalidade operatória) e garantir a inclusão de grupos carentes. Tanto no Reino Unido como em outros países, a fase Vanguard está programada para começar em abril de 2025. As mulheres serão recrutadas durante 12 meses, período durante o qual haverá um programa contínuo de investigação qualitativa para optimizar o recrutamento e garantir a representação de grupos minoritários e desfavorecidos. O ensaio Vanguard durará mais 6 meses, para permitir a conclusão das intervenções, o acompanhamento pós-operatório e a análise dos resultados. O ensaio internacional Vanguard está programado para durar um ano após a abertura de >25% dos locais-alvo por país participante para avaliar a viabilidade (recrutamento) e segurança (mortalidade operatória, exclusão de aneurismas e complicações). apoiar as taxas de recrutamento. A fase Vanguard deve ser concluída nos primeiros 30 meses do ensaio e incluir um total de 250 mulheres (incluindo 50 do Reino Unido) e com um acúmulo total de 35 pacientes/mês entre os meses 6-12. O trabalho qualitativo para optimizar o recrutamento utilizará a Intervenção de Recrutamento Quinteto (QRI) [12], para identificar obstáculos ao recrutamento e facilitar melhorias no processo de recrutamento, e o quadro SEAR [13], para capturar características étnicas e de diversidade e destacar quaisquer discrepâncias em o processo de recrutamento, o que pode impactar negativamente os grupos carentes participantes (detalhes fornecidos abaixo). Se apenas 150-249 tiverem sido recrutados, serão introduzidas medidas de melhoria/centros adicionais para atingir a meta de acumulação de 35/mês, com reavaliação (após mais 6 meses). As medidas corretivas poderiam incluir visitas e motivação aos centros, implementação de ações decorrentes do trabalho qualitativo (incluindo a melhoria do material voltado para os pacientes), realização de grupos focais com aqueles que identificam os pacientes, incluindo enfermeiros vasculares e ultrassonografistas, a abertura de locais de reserva e um programa de incentivo ( por exemplo. recompensas por recrutar cada 50 ou 1.100 mulheres). Se <150 pacientes tiverem sido randomizados e o recrutamento mensal atual for <35/mês durante os meses 10-12, o estudo deverá ser interrompido.

Os resultados do ensaio Vanguard deverão permitir ao Comité Ético e de Monitorização de Dados (DMEC) definir regras de interrupção para o resto do ensaio, com base na mortalidade operatória e complicações graves. Na fase Vanguard, propomos que a mortalidade em 30 dias para o grupo EVAR eletivo precoce não deva exceder 3%, mas isso precisará da concordância do DMEC.

O desempenho e os resultados do ensaio Vanguard serão examinados pelo Comitê Diretor do ensaio e pelo DMEC.

Identificação e recrutamento de participantes

Mulheres com AAA pequeno, 4,0-5,4 cm (com base em medições locais por ultrassom) sendo monitorados quanto ao crescimento de AAA em programas de triagem e vigilância hospitalares ou comunitários. As mulheres também podem ser identificadas a partir de estudos de imagem para outras condições, com encaminhamento para cirurgiões vasculares, caso em que a TC ou outra medida de imagem (diâmetro ortogonal da linha central) deve ser o critério de entrada.

Os centros de ensaio serão centros/centros vasculares capazes de fornecer programas de EVAR e de vigilância e terão um número anual de casos de EVAR ≥20 casos, com mortalidade operatória auditada de <3% para EVAR (através de registo nacional ou procedimentos de monitorização padrão semelhantes).

Os procedimentos experimentais EVAR serão realizados por cirurgiões vasculares em hospitais credenciados para cirurgia vascular em todos os países participantes.

Pesquisa qualitativa para otimizar o recrutamento

A Intervenção de Recrutamento Quinteto (QRI) será usada para identificar obstáculos ao recrutamento e facilitar melhorias no processo de recrutamento. Entrevistas semiestruturadas do QRI, com indivíduos envolvidos na triagem e na apresentação do WARRIORS aos pacientes, serão realizadas em todos os locais (n=3-5 por local). Entrevistas com pacientes que recusarem a randomização também serão usadas para explorar as razões para não participarem do estudo. As entrevistas serão gravadas digitalmente e analisadas seguindo as convenções temáticas e a abordagem de comparação constante. Os resumos das descobertas anonimizadas serão apresentados aos investigadores principais do WARRIORS e aos grupos de gestão do ensaio em cada país, incluindo evidências de apoio para descrever os fatores que dificultam o recrutamento. Será proposto um potencial plano de acção para melhorar o recrutamento para facilitar a tomada de decisões e definir responsabilidades pela implementação.

Avaliações de triagem e pré-randomização

Os participantes terão um AAA conhecido com diâmetro entre 4,0 cm e 5,4 cm com base na ultrassonografia. Os participantes potenciais para o estudo farão um exame CTA da aorta, artérias ilíacas e femorais para avaliar os critérios de inclusão e exclusão (elegibilidade morfológica para EVAR e presença de aneurismas proximais), a menos que um CTA tenha sido concluído nos 6 meses anteriores. Os questionários de base para qualidade de vida e ansiedade devem ser administrados antes da avaliação de elegibilidade CTA. As mulheres também serão avaliadas quanto à pontuação de fragilidade Rockwood. Não há nenhum teste necessário antes que o participante entre no teste. Os participantes potenciais serão selecionados para determinar se atendem a todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão listados para o estudo. Os centros serão solicitados a capturar as iniciais de cada paciente identificado e a registrar os motivos da inelegibilidade. As mulheres inelegíveis para o ensaio podem optar pelo acompanhamento no registro associado.

Os potenciais participantes receberão informações sobre o ensaio pela equipe de pesquisa local, quando apropriado. Eles receberão uma cópia da ficha de informações do paciente (PIS) e do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (IC.F). Traduções nos idiomas locais estarão disponíveis, conforme apropriado. Os pacientes terão pelo menos 24 horas para ler o PIS e considerar sua participação.

Haverá um infográfico ou vídeo explicativo do ensaio e um auxílio à decisão que foi desenvolvido especificamente para este ensaio.

O consentimento só poderá ocorrer depois de concluídos todos os procedimentos acima.

Randomização e cegamento

Randomização: 1.112 mulheres com AAA pequeno serão randomizadas (1:1). A randomização será realizada por meio de um sistema de randomização baseado na web e captura eletrônica de dados (EDC), denominado OpenClinica, e as mulheres serão alocadas para tratamento por meio de um cronograma de randomização em bloco variável, estratificado por país, idade (≤75; >75 anos) e diâmetro do aneurisma (4,0-4,9; ≥5,0 cm) Será gerado por algoritmo de computador e divulgado após verificação da elegibilidade do paciente e consentimento por escrito.

Ocultação: Por razões éticas e práticas, os pacientes e os médicos não podem ser cegados quanto à alocação do tratamento. No entanto, os endpoints serão julgados por um painel de especialistas (estudo PROBE - Prospective Randomized Open, Blinded Endpoint).

Seguir

Visitas de acompanhamento ocorrerão em cada um dos locais em uma sala de exame clínico para entrevista, exame e preenchimento dos questionários necessários. Espera-se que cada visita de estudo leve menos de uma hora, incluindo períodos de descanso para o sujeito. Para pacientes no grupo EVAR inicial, as consultas de acompanhamento provavelmente serão precedidas por exames de imagem por Duplex ou tomografia computadorizada, para verificar a exclusão contínua do AAA pela endoprótese. O acompanhamento dos questionários de qualidade de vida e ansiedade pode ser realizado por telefone ou videoconferência, que deve preceder o estudo de imagem de acompanhamento, 1, 3 e 5 anos após a randomização. Os dados para tratamentos de aneurismas ou outros eventos cardiovasculares em hospitais que não participam do estudo serão coletados de conjuntos nacionais de dados de saúde de rotina (como MHS Digital para pacientes ingleses ou Medicare nos EUA).

Os dados serão coletados em formulários eletrônicos de relato de caso usando um banco de dados de estudo hospedado no Imperial College London.

INTERVENÇÃO - Correção endovascular de aneurisma (EVAR)

O objetivo do EVAR é excluir o AAA da circulação e, assim, evitar o risco de ruptura futura do aneurisma. Muitas endopróteses diferentes estão licenciadas e disponíveis. Dispositivos recém-aprovados serão adicionados e quaisquer avanços na tecnologia serão rastreados. O dimensionamento da aorta e o planejamento da operação devem ser realizados em uma estação de trabalho 3D como padrão.

Um protocolo para cuidados pré-operatórios será recomendado e incluirá avaliações cardíacas e anestésicas pré-operatórias e conselhos de pré-habilitação com base nas diretrizes de 2021 da Sociedade Geriátrica Britânica (https://www.bgs.org.uk/cpocfrailty). Isto inclui aconselhamento sobre cessação do tabagismo, consumo de álcool, adesão a medicamentos (por ex. anti-hipertensivos, estatina conforme tolerado, antiplaquetários) e exercício [16,17]. No pós-operatório, os cuidados recomendados estarão de acordo com as diretrizes da Sociedade Europeia de Cirurgia Vascular 2024. Todos os pacientes (intervenção precoce e vigilância) também devem tomar medicamentos para minimizar o risco cardiovascular (assumindo que estão numa categoria de alto risco, com gestão da cessação do tabagismo, níveis lipídicos, etc., de acordo com as diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia.

O procedimento pode ser realizado sob anestesia geral, local ou regional.

O objetivo da intervenção é reembasar a aorta e excluir o aneurisma da circulação, para evitar maior expansão e eventual ruptura. Com a exclusão do AAA da circulação, o saco aneurismático deve cessar o crescimento ou diminuir de diâmetro. Especificamente neste ensaio, a intervenção será realizada quando o aneurisma tiver entre 4,0-5,4cm de tamanho.

Não será fornecido um protocolo rigoroso para os aspectos técnicos do EVAR, uma vez que a prática em todo o mundo difere e as diferenças entre os pacientes exigem uma série de abordagens. No entanto, a conformidade com as diretrizes de melhores práticas para o reparo endovascular do aneurisma da aorta será uma expectativa:

• Diretrizes de prática clínica EVAR: https://www.jvir.org/article/S1051-0443(10)00761-X/pdf
• Diretrizes de prática clínica AAA: https://www.esvs.org/wp-content/uploads/2018/12/Wanhainen-A-et-al-ESVS-AAA-GL-2019-epublished-041218.pdf
• Diretrizes de prática clínica AAA: https://www.jvascsurg.org/article/S0741-5214(17)32369-8/fulltext
• Instruções de uso dos fabricantes

O procedimento ocorrerá em um ambiente de sala de cirurgia com recursos de imagem de raios X móveis ou fixos, de acordo com os procedimentos operacionais padrão locais. O acompanhamento da endoprótese ocorrerá na instituição onde foi realizado o procedimento índice.

Existem padrões delineados para um mecanismo EVAR dedicado. Estes serão usados ​​​​como padrão ouro neste estudo e fornecidos a todas as unidades participantes. Para especificações, consulte: https://www.vascularsociety.org.uk/_userfiles/pages/files/Document%20Library/mhra_8pp_leaflet_amended_more_pages_web_version.pdf

Antes do procedimento, a avaliação pré-operatória de tomografia computadorizada será realizada e avaliada quanto à adequação para EVAR e deverá atender às especificações mínimas estabelecidas pelo Laboratório Cor. O procedimento EVAR será realizado com base na avaliação local da tomografia computadorizada pré-operatória: estes serão enviados ao laboratório central para julgamento independente. O participante deve ser adequado para EVAR usando qualquer dispositivo aprovado dentro das instruções de uso do fabricante. O dimensionamento e o planejamento ocorrerão em uma estação de trabalho 3D dedicada.

Antes do EVAR, os pacientes serão tratados de acordo com critérios específicos do país e submetidos a avaliação pré-operatória completa. Cada participante será atendido na clínica de avaliação pré-operatória com fornecimento de informações do participante e materiais de apoio.

As investigações cardíacas pré-operatórias variam de país para país, mas devem incluir, no mínimo, um ECG e uma radiografia de tórax.

Quaisquer investigações adicionais serão solicitadas e o tratamento de condições que possam causar resultados adversos durante qualquer procedimento operatório ou atrasar a recuperação será realizado a critério da equipe de tratamento.

Serão recomendados conselhos de pré-reabilitação, com base nas diretrizes da Sociedade Geriátrica Britânica.

Cada paciente será consentido para o procedimento EVAR para garantir a inclusão de centros competentes em EVAR com excelentes registros de segurança.

O procedimento pode ser realizado sob anestesia geral, regional ou local. O acesso ao sistema arterial será pela artéria femoral comum por via percutânea (fechada com qualquer um dos dispositivos de fechamento disponíveis) ou após corte cirúrgico e controle da artéria.

Os complementos para facilitar a entrega do dispositivo EVAR para participantes com pequenas artérias ilíacas podem incluir:

Construção de conduto cirúrgico cirurgicamente para facilitar o acesso.

Angioplastia com balão e implante de stent em artérias ilíacas

Construção de bypass ílio-femoral

Endarterectomia femoral ou ilíaca +/- patchplastia

Apenas plastia femoral ou ilíaca

A endoprótese será selecionada com base nas medidas de tamanho na tomografia computadorizada pré-operatória. Cada centro deve usar apenas as endopróteses com as quais está familiarizado e utilizá-las de acordo com as instruções de uso do fabricante. Será utilizado um superdimensionamento adequado do enxerto, conforme sugerido pelas instruções de uso do enxerto.

Os procedimentos adjuntos planejados podem incluir:

Colocação de endoâncora ou endossutura

Dispositivo ilíaco ramificado licenciado

Software de imagem de fusão licenciado

Ao considerar a zona de fixação do stent, o médico planejará a colocação do stent no colo paralelo saudável da aorta, logo abaixo das artérias renais, consistente com os requisitos necessários da zona de fixação da endoprótese escolhida. A moldagem do balão será considerada, se apropriado, após a implantação da endoprótese.

Distalmente, o stent pode ser colocado na artéria ilíaca comum ou na artéria ilíaca externa com manejo da artéria ilíaca interna.

Ao final do procedimento, imagens de angiograma de controle de qualidade de subtração digital intra-arterial pós-stent serão obtidas. Imagens adicionais, como análise rotacional de TC, serão realizadas a critério do investigador.

A menos que se espere que seja resolvido no exame pós-operatório inicial, na presença de qualquer vazamento interno do tipo 1 ou 3, a equipe cirúrgica realizará procedimentos adicionais para tentar retificar o vazamento interno com base na prática local e no fornecimento de equipamentos.

Quaisquer procedimentos adicionais adicionais para tratar vazamento interno serão realizados de acordo com suas instruções de uso. Os procedimentos adjuntos podem incluir um ou mais (mas não estarão limitados a):

Repita a moldagem do balão

Manguito de extensão aórtica

Colocação de stent expansível por balão Palmaz (Cordis)

Manguito de extensão ilíaca

Colocação de endoâncora

Colocação de enxerto de chaminé nos vasos viscerais/renais

Os cuidados pós-operatórios estarão em conformidade com as diretrizes da Sociedade Europeia de Cirurgia Vascular de 2024. As diretrizes de recuperação melhorada após cirurgia aprovadas pela Society for Vascular Surgery serão distribuídas a todos os locais.

O participante permanecerá internado para monitoramento e recuperação pós-operatória padrão, antes de receber alta. Os arranjos de recuperação e alta variam de local para local e devem seguir os padrões de atendimento naquele local.

Após a alta hospitalar após EVAR, os pacientes serão submetidos a tomografia computadorizada/ressonância magnética entre 3 e 12 semanas, o que é clinicamente necessário para avaliar a colocação do stent. Os participantes comparecerão para exames clínicos e de imagem subsequentes (com ultrassom ou tomografia computadorizada) para monitoramento da endoprótese, conforme orientado pelos arranjos de acompanhamento local e pelo protocolo de acompanhamento do estudo.

Durante o período experimental, serão esperadas modificações no procedimento e nos dispositivos como nova tecnologia, se desenvolvida. As modificações do procedimento/dispositivo serão rastreadas para garantir que os resultados do EVAR não sejam afetados positiva ou negativamente, levando a erros nas conclusões do ensaio.

GERENCIAMENTO PADRÃO - Vigilância com ultrassom (ou outra imagem) com reparo tardio para ruptura ou diâmetro do aneurisma atingindo o limite de 5,5 cm

Todas as mulheres serão monitoradas quanto ao crescimento AAA. A vigilância ultrassonográfica é o método preferido, uma vez que não é invasivo, sendo ao mesmo tempo altamente sensível e específico, embora em alguns países (por ex. EUA), a TC, incluindo a TC sem contraste, pode ser usada para vigilância. Para AAA entre 4,0-4,4 cm de diâmetro, pode ser recomendada vigilância anual, aumentando para cada 6 meses para AAA com 4,5 cm de diâmetro ou superior ou de acordo com a prática local atual e procedimentos operacionais padrão. Para vigilância ultrassonográfica, o diâmetro ântero-posterior deve ser medido no plano longitudinal, pois é mais repetível que o diâmetro transversal. A colocação do paquímetro para medições deve ser consistente em cada visita de vigilância. As medições do diâmetro externo para externo são preferidas, mas quando os ultrassonografistas são treinados para medir os diâmetros de ponta a ponta ou de interno para interno, esses métodos devem ser usados ​​e documentados. Quando a tomografia computadorizada é usada para vigilância, o diâmetro ortogonal da linha central deve ser medido. Quando o diâmetro exceder 5,4 cm, o participante deve ter uma consulta imediata (alvo dentro de 2 semanas) com um cirurgião vascular para considerar o reparo do AAA, qualquer que seja o método recomendado pela equipe local. A operação CRF deverá ser concluída e o participante entrará então em acompanhamento clínico de rotina.

Havendo suspeita de ruptura de AAA, o paciente deve ser internado imediatamente em caráter de emergência, preferencialmente no cirurgião vascular do local onde o paciente está sendo acompanhado.

Se houver suspeita de ruptura iminente, com sintomas de dor nas costas ou abdominal referentes ao aneurisma, investigações adicionais devem ser realizadas e deve-se considerar o reparo eletivo precoce. Eventos tromboembólicos referentes ao aneurisma também são uma indicação para consideração de reparo eletivo (urgente) precoce. (Essas condições são conhecidas como AAA sintomática).

Todos os pacientes randomizados receberão aconselhamento para parar de fumar e terapias adjuvantes, bem como a melhor terapia médica, incluindo estatinas com um protocolo guiado por cardiologista (diretrizes da Sociedade Europeia de Cardiologia para a categoria de alto risco). Este protocolo incluirá exercícios, pressão arterial, peso corporal e metas de colesterol LDL e bom controle diabético quando relevante[. Todos os pacientes receberão orientações sobre exercícios e atividade física. Essas medidas serão conduzidas usando recursos educacionais voltados para o paciente e por meio da comunicação com seu médico de clínica geral/família.

Descontinuação Permanente da Intervenção do Estudo e Retirada do Estudo

Descontinuação permanente da intervenção do estudo

Os participantes podem interromper a intervenção do estudo pelos seguintes motivos:

A pedido do participante.

Evento adverso/Evento adverso grave

Se o investigador considerar que a saúde de um participante será comprometida devido a eventos adversos ou doenças concomitantes que se desenvolvem após a entrada no estudo.

Retirada do estudo

A retirada do estudo refere-se à descontinuação da intervenção e dos procedimentos do estudo e pode ocorrer pelos seguintes motivos:

Decisão do participante

Perda de acompanhamento

Procedimentos para retirada do estudo

Se um sujeito desistir prematuramente, o motivo da retirada será registrado no CRF/eCRF e nos registros médicos. Todas as visitas de estudo até o ponto de qualquer retirada planejada serão concluídas.

RELATÓRIO DE SEGURANÇA

Evento Adverso (EA)

Um EA é qualquer ocorrência médica desfavorável em um RELATÓRIO DE SEGURANÇA

Evento Adverso (EA)

Um EA é qualquer ocorrência médica desfavorável em um paciente ou participante de um ensaio clínico. Um EA pode, portanto, ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo um achado laboratorial anormal), sintoma, considerado ou não relacionado ao protocolo do estudo.

Registro de eventos adversos

Os eventos adversos serão avaliados em cada visita do estudo. O seguinte será avaliado para todos os eventos adversos:

data de início

descrição do evento

frequência

gravidade

causalidade

resultados

medida tomada.

Para efeitos do estudo, os EAs serão acompanhados de acordo com a prática local até que o evento se estabilize ou seja resolvido, ou a visita de acompanhamento, o que ocorrer primeiro.

Os eventos adversos que não sejam eventos adversos graves só serão registrados nos formulários de eventos adversos se o evento adverso ocorrer dentro de 90 dias após o reparo do índice AAA ou estiver relacionado à aorta. O seguinte será anotado como eventos relacionados à aorta:

Quaisquer eventos dentro de 30 dias após o reparo do índice

Acesse a dissecção ou ruptura do vaso

Claudicação nas nádegas

Vazamento interno

Torção do enxerto (clinicamente significativa)

Migração do enxerto >5mm

Trombose/estenose/oclusão do membro do enxerto

Isquemia de membro ou amputação de dedo do pé

Claudicação de novo início

Pseudoaneurisma no local de inserção do enxerto

Infecção de sítio cirúrgico

Todos os SAEs serão registrados ao longo do estudo.

Gravidade dos Eventos Adversos

A avaliação da gravidade estará em conformidade com as seguintes definições:

Leve: consciência do evento, mas facilmente tolerado

Moderado: desconforto suficiente para causar alguma interferência nas atividades habituais

Grave: Incapacidade de realizar atividades habituais

Causalidade de Eventos Adversos

A avaliação da causalidade obedecerá às seguintes definições:

Não relacionado: Nenhuma evidência de qualquer relação causal

Improvável: Há poucas evidências que sugiram que exista uma relação causal e que haja outra explicação razoável para o evento (por exemplo, a condição clínica do participante, outro tratamento concomitante).

Possível: Existem algumas evidências que sugerem uma relação causal. Contudo, a influência de outros fatores pode ter contribuído para o evento (por exemplo, a condição clínica do participante, outros tratamentos concomitantes).

Provável: Existem evidências que sugerem uma relação causal e a influência de outros fatores é improvável.

Definido: Há evidências claras que sugerem uma relação causal e outros possíveis fatores contribuintes podem ser descartados.

Eventos Adversos Graves (SAE)

Definição de SAE

Um SAE é definido como qualquer evento que

Resulta em morte;

Apresenta risco de vida (por exemplo, ruptura aórtica)*;

Requer hospitalização ou prolongamento da hospitalização existente do paciente internado (por exemplo, infecção do enxerto ou conversão para reparo aberto)**;

Resulta em deficiência ou incapacidade persistente ou significativa (por ex. amputação de membro importante);

* “Ameaça à vida” na definição de “grave” refere-se a um evento em que o participante corria risco de morte no momento do evento; não se refere a um evento que hipoteticamente poderia ter causado a morte se fosse mais grave.

** “Hospitalização” significa qualquer admissão inesperada num serviço hospitalar. Geralmente não se aplica a internações programadas que foram planejadas antes da inclusão no estudo ou visitas a vítimas (sem admissão).