Tidlig endovaskulær reparasjon versus overvåking for kvinner med liten abdominal aortaaneurisme (WARRIORS)

Design

WARRIORS (Women's Aneurysm Research: Repair Immediately Or Routine Surveillance) er en internasjonal, multisenter, åpen etikett, overlegenhet RCT, som tilfeldig tildeler samtykke med liten abdominal aortaaneirisme (AAA), morfologisk kvalifisert for endovaskulær reparasjon (EVAR1), i en 1: forhold til enten tidlig AAA-reparasjon av EVAR eller til rutinemessig ultralydovervåking. Den vil ha en Vanguard-fase med bedømte endepunkter. Hver deltaker vil bli fulgt opp i 5 år.

Det er planlagt at Storbritannia skal gi 13,5 % av total målrekruttering. De resterende pasientene vil bli rekruttert i fastlands-Europa (32,5 % Nord-Amerika og Australasia (4,5 %)

Forsøket vil starte med en internasjonal Vanguard-fase på 250 pasienter, for å optimere og bekrefte randomiseringsrater og pasientsikkerhet (operativ dødelighet) og sikre inkludering av undertjente grupper. I både Storbritannia og andre land er Vanguard-fasen planlagt å starte i april 2025. Kvinner vil bli rekruttert over 12 måneder i løpet av denne perioden vil det være et pågående program med kvalitativ forskning for å optimalisere rekrutteringen og sikre representasjon av minoriteter og undertjente grupper. Vanguard-studien vil pågå i ytterligere 6 måneder, for å tillate fullføring av intervensjoner og postoperativ oppfølging og analyse av resultatene. Den internasjonale Vanguard-studien er planlagt å vare i ett år etter åpningen av >25 % av målstedene per deltakerland for å vurdere og gjennomførbarhet (rekruttering) og sikkerhet (operativ dødelighet, utelukkelse av aneurisme og komplikasjoner). støtte rekrutteringsrater. Vanguard-fasen bør fullføres innen de første 30 månedene av studien og omfatte totalt 250 kvinner (inkludert 50 fra Storbritannia) og med en total påbygging på 35 pasienter/måned mellom 6-12 måneder. Det kvalitative arbeidet med å optimalisere rekrutteringen vil bruke Quintet Recruitment Intervention (QRI) [12], for å identifisere rekrutteringshindringer og tilrettelegge for forbedringer av rekrutteringsprosessen, og SEAR-rammeverket [13], for å fange opp etniske egenskaper og mangfoldsegenskaper og synliggjøre eventuelle avvik i rekrutteringsprosessen, som kan ha negativ innvirkning på undertjente grupper som deltar (detaljer gitt nedenfor). Dersom det kun er rekruttert 150-249 vil det innføres forbedringstiltak/tilleggssentre for å oppnå målopptjening på 35/mnd, med re-evaluering (etter ytterligere 6 måneder). Avhjelpende tiltak kan omfatte besøk og motiverende sentre, implementering av handlinger som oppstår fra det kvalitative arbeidet (inkludert forbedring av pasientrettet materiale), drift av fokusgrupper med de som identifiserer pasienter, inkludert vaskulære sykepleiere og sonografer, åpning av reservesteder og et insentivprogram ( f.eks. belønninger for å rekruttere hver 50. eller 1100. kvinne). Dersom <150 pasienter er randomisert og nåværende månedlig rekruttering er <35/måned i månedene 10-12, bør studien avbrytes.

Resultatene av Vanguard-studien skal gjøre det mulig for Data Monitoring and Ethical Committee (DMEC) å sette stopperegler for resten av rettssaken, basert på operasjonsdødelighet og store komplikasjoner. I Vanguard-fasen foreslår vi at 30-dagers dødelighet for tidlig elektiv EVAR-gruppe ikke skal overstige 3 %, men dette vil kreve samtykke fra DMEC.

Ytelsen og resultatene av Vanguard-prøven vil bli gransket av både prøvestyringskomiteen og DMEC.

Identifisering og rekruttering av deltakere

Kvinner med liten AAA, 4,0-5,4 cm (basert på lokale målinger med ultralyd) blir overvåket for AAA-vekst i screening- og overvåkingsprogrammer på sykehus eller i lokalsamfunnet. Kvinner kan også identifiseres fra avbildningsstudier for andre tilstander, med henvisning til vaskulære kirurger, i så fall bør CT eller annen avbildningsmåling 9senterlinje ortogonal diameter) være inngangskriteriet.

Prøvesentre vil være vaskulære knutepunkter/sentre som kan levere både EVAR og overvåkingsprogrammer og ha en årlig EVAR-tilfelle på ≥20 tilfeller, med revidert operativ mortalitet på <3 % for EVAR (via nasjonalt register eller lignende standard overvåkingsprosedyrer).

EVAR-prosedyrene vil bli levert av karkirurger ved akkrediterte sykehus for karkirurgi i alle deltakende land.

Kvalitativ forskning for å optimalisere rekruttering

Quintet Recruitment Intervention (QRI) vil bli brukt til å identifisere rekrutteringshindringer og legge til rette for forbedringer i rekrutteringsprosessen. QRI semistrukturerte intervjuer, med personer involvert i screening og presentasjon av WARRIORS for pasienter, vil finne sted på tvers av alle nettsteder (n=3-5 per sted). Intervjuer med pasienter som avslår randomisering vil også bli brukt for å utforske årsakene til at de ikke deltar i studien. Intervjuer vil bli tatt opp digitalt og analysert etter konvensjonene for tematisk og den konstante sammenligningstilnærmingen. Sammendrag av anonymiserte funn vil bli presentert for WARRIORS hovedetterforskere og for rettsledergruppene i hvert land, inkludert støttende bevis for å beskrive faktorer som hindrer rekruttering. En potensiell handlingsplan for å forbedre rekrutteringen vil bli foreslått for å lette beslutningstaking og definere ansvar for implementering.

Screening og pre-randomiseringsevalueringer

Deltakerne vil ha en kjent AAA med diameter mellom 4,0 cm og 5,4 cm basert på ultralyd. Potensielle deltakere for studien vil ha en CTA-undersøkelse av aorta, iliaca og femorale arterier for å vurdere inklusjons- og eksklusjonskriterier (morfologisk kvalifikasjon for EVAR og tilstedeværelse av proksimale aneurismer) med mindre en CTA har blitt fullført innen de siste 6 månedene. Grunnlinjespørreskjemaene for livskvalitet og angst bør administreres før kvalifikasjonsvurderingen CTA. Kvinner vil også bli vurdert for Rockwood skrøpelighetspoeng. Det kreves ingen test før deltakeren går inn i prøven. Potensielle deltakere vil bli screenet for å avgjøre om de oppfyller alle inklusjonskriteriene og ingen av eksklusjonskriteriene som er oppført for studien. Nettstedene vil bli bedt om å fange opp pasientinitialer til hver identifisert pasient og registrere årsakene til manglende valgbarhet. Kvinner som ikke er kvalifisert for forsøket kan velge oppfølging i det tilhørende registeret.

Potensielle deltakere vil bli gitt informasjon om forsøket av lokalt forskningspersonell når det er hensiktsmessig. De vil få en kopi av pasientinformasjonsskjemaet (PIS) og informert samtykkeskjema (IC.F). Oversettelser på lokale språk vil være tilgjengelige etter behov. Pasienter vil få minst 24 timer til å lese PIS og vurdere deres deltakelse.

Det vil være en infografikk eller videoforklaring av rettssaken og et beslutningshjelpemiddel som er utviklet spesielt for denne rettssaken.

Samtykket kan bare skje når alle de ovennevnte prosedyrene er fullført.

Randomisering og blinding

Randomisering: 1112 kvinner med liten AAA vil bli randomisert (1:1). Randomisering vil bli utført ved hjelp av et nettbasert randomisering og elektronisk datafangst (EDC) system, kalt OpenClinica og kvinner vil bli allokert til behandling ved hjelp av en variabel blokk randomiseringsplan, stratifisert etter land, alder (≤75; >75 år) og aneurismediameter (4,0-4,9; ≥5,0 cm) Dette vil bli generert av en datamaskinalgoritme og frigitt etter å ha kontrollert pasientens kvalifisering og skriftlig samtykke.

Blinding: Av etiske og praktiske årsaker kan pasienter og klinikere ikke blindes for behandlingstildeling. Endepunkter vil imidlertid bli bedømt av et ekspertpanel (PROBE-studie - Prospective Randomized Open, Blinded End-point).

Følge opp

Oppfølgingsbesøk vil finne sted på hvert av stedene i et klinisk undersøkelsesrom for intervju, undersøkelse og nødvendige spørreskjemaer som skal fylles ut. Hvert studiebesøk vil forventes å ta mindre enn én time inkludert hvileperioder for faget. For pasienter i den tidlige EVAR-gruppen vil oppfølgingsbesøk sannsynligvis bli innledet av bildediagnostikk ved hjelp av dupleks- eller CT-skanning, for å kontrollere fortsatt endograftekskludering av AAA. Oppfølging av livskvalitets- og angstspørreskjemaer kan utføres via telefon- eller videokonferanser, som bør gå før oppfølgingsundersøkelsen, 1, 3 og 5 år etter randomisering. Data for aneurisme eller andre kardiovaskulære hendelser ved sykehus som ikke deltar i studien vil bli samlet inn fra rutinemessige nasjonale helsedatasett (som MHS Digital for engelske pasienter eller Medicare i USA).

Data vil bli samlet inn på elektroniske saksrapportskjemaer ved hjelp av en studiedatabase som er vert ved Imperial College London.

INTERVENSJON - Endovaskulær aneurisme reparasjon (EVAR)

Formålet med EVAR er å utelukke AAA fra sirkulasjonen og derfor unngå risikoen for fremtidig aneurismeruptur. Mange forskjellige endografter er lisensiert og tilgjengelig. Nylig godkjente enheter vil bli lagt til og eventuelle fremskritt innen teknologi spores. Dimensjonering av aorta og planlegging av operasjonen bør utføres på en 3D-arbeidsstasjon som standard.

En protokoll for preoperativ behandling vil bli anbefalt og inkluderer preoperative hjerte- og anestesivurderinger og prehabiliteringsråd basert på 2021-retningslinjene fra British Geriatric Society (https://www.bgs.org.uk/cpocfrailty). Dette inkluderer råd om røykeslutt, alkohol, overholdelse av medisiner (f. antihypertensiva, statin som tolereres, antiplate) og trening [16,17]. Postoperativt vil den anbefalte behandlingen være i henhold til retningslinjer fra European Society of Vascular Surgery 2024. Alle pasienter (tidlig intervensjon og overvåking) bør også være på medisiner for å minimere kardiovaskulær risiko (forutsatt at de er i en høyrisikokategori, med håndtering av røykeslutt, lipidnivåer osv. i henhold til retningslinjer fra European Society of Cardiology).

Prosedyren kan utføres under generell, lokal eller regional anestesi.

Hensikten med intervensjonen er å reline aorta og utelukke aneurismet fra sirkulasjonen, for å forhindre ytterligere ekspansjon og eventuell ruptur. Med utelukkelse av AAA fra sirkulasjonen, bør aneurismesekken slutte å vokse eller avta i diameter. Spesielt i denne studien vil intervensjonen bli utført når aneurismen er mellom 4,0-5,4 cm i størrelse.

En streng protokoll for de tekniske aspektene ved EVAR vil ikke bli gitt siden praksis rundt om i verden er forskjellig og pasientforskjeller nødvendiggjør en rekke tilnærminger. Imidlertid vil overholdelse av retningslinjer for beste praksis for reparasjon av endovaskulær aortaaneurisme være en forventning:

• Retningslinjer for klinisk praksis EVAR: https://www.jvir.org/article/S1051-0443(10)00761-X/pdf
• Retningslinjer for klinisk praksis AAA: https://www.esvs.org/wp-content/uploads/2018/12/Wanhainen-A-et-al-ESVS-AAA-GL-2019-epublished-041218.pdf
• Retningslinjer for klinisk praksis AAA: https://www.jvascsurg.org/article/S0741-5214(17)32369-8/fulltext
• Produsentens bruksanvisning

Prosedyren vil foregå i et operasjonsstuemiljø med mobile eller faste røntgenavbildningsmuligheter i henhold til lokale standard operasjonsprosedyrer. Stentgraftoppfølging vil skje ved institusjonen der indeksprosedyren ble utført.

Det er skissert standarder for et dedikert EVAR-anlegg. Disse vil bli brukt som gullstandarden i denne studien og gitt til alle deltakende enheter. For spesifikasjoner, se: https://www.vascularsociety.org.uk/_userfiles/pages/files/Document%20Library/mhra_8pp_leaflet_amended_more_pages_web_version.pdf

Før prosedyren vil preoperativ CT-bildevurdering bli utført og vurdert for egnethet for EVAR og må oppfylle minimumsspesifikasjonene fastsatt av Cor Laboratory. EVAR-prosedyren vil bli utført basert på lokal vurdering av den preoperative CT-skanningen: disse vil bli sendt til kjernelaboratoriet for uavhengig bedømmelse. Deltakeren må være egnet for EVAR ved bruk av alle godkjente enheter innenfor produsentens bruksanvisning. Dimensjonering og planlegging vil foregå på en dedikert 3D-arbeidsstasjon.

Før EVAR vil pasienter behandles i henhold til landsspesifikke kriterier og gjennomgå full preoperativ vurdering. Hver deltaker vil bli sett i den preoperative vurderingsklinikken med informasjon om deltaker og støttemateriell.

Preoperative hjerteundersøkelser vil variere fra land til land, men bør minimum inkludere EKG og røntgen av thorax.

Eventuelle ytterligere undersøkelser vil bli beordret, og behandling av tilstander som kan forårsake uønskede utfall under en operasjon eller forsinket gjenoppretting vil bli foretatt etter det behandlende teamets skjønn.

Prehabiliteringsråd vil bli anbefalt, basert på retningslinjer fra British Geriatric Society.

Hver pasient vil få samtykke til EVAR-prosedyren for å sikre inkludering av EVAR-kompetente sentre med utmerket sikkerhetsjournal.

Prosedyren kan utføres under generell, regional eller lokalbedøvelse. Tilgang til det arterielle systemet vil skje via den felles femorale arterien enten ved bruk av en perkutan tilnærming (lukket med noen av de tilgjengelige lukkeanordningene) eller etter kirurgisk nedskjæring og kontroll av arterien.

Tillegg for å lette levering av EVAR-enheten for deltakere med små iliaca-arterier kan omfatte:

Konstruksjon av en kirurgisk kanal kirurgisk for å lette tilgangen.

Ballongangioplastikk og stenting av iliaca arterier

Bygging av en ilio-femoral bypass

Femoral eller iliac endarterektomi +/- plastikkplastikk

Femoral eller iliac patch plastikk alene

Stentgraftet vil bli valgt basert på størrelsesmålinger på den preoperative CT-skanningen. Hvert senter skal kun bruke endograftene de er kjent med og bruke disse innenfor produsentens bruksanvisning. En passende overdimensjonering av transplantatet som foreslått i bruksanvisningen for transplantatet vil bli brukt.

Planlagte tilleggsprosedyrer kan omfatte:

Endoanker eller endosuturplassering

Lisensiert forgrenet iliac-enhet

Lisensiert programvare for fusjonsavbildning

Når man vurderer stentens landingssone, vil klinikeren planlegge å lande stenten i den friske parallelle halsen av aorta like under nyrearteriene, i samsvar med de nødvendige landingssonekravene til det valgte endotransplantatet. Ballongstøping vil bli vurdert om nødvendig etter implantasjon av stentgraft.

Distalt kan stenten landes i den felles iliaca arterie eller inn i den eksterne iliaca arterie med styring av den interne iliaca arterie.

På slutten av prosedyren vil post-stent intraarteriell digital subtraksjon kvalitetskontroll angiogrambilder bli tatt. Ytterligere bildediagnostikk som rotasjons-CT-analyse vil bli utført etter etterforskerens skjønn.

Med mindre det forventes å løses ved den første postoperative skanningen, vil operasjonsteamet i nærvær av type 1 eller 3 endolekkasje gjennomføre ytterligere prosedyrer for å forsøke å rette opp endokken basert på lokal praksis og utstyrsutstyr.

Eventuelle ytterligere tilleggsprosedyrer for å behandle endolekkasje vil bli plassert i samsvar med bruksanvisningen deres. Tilleggsprosedyrer kan omfatte ett eller flere av (men vil ikke være begrenset til):

Gjenta ballongstøping

Aortaforlengelsesmansjett

Plassering av en Palmaz (Cordis) ballongutvidbar stent

Iliac forlengelsesmansjett

Endoankerplassering

Plassering av skorsteinstransplantat i viscerale/nyrekar

Postoperativ behandling vil være i samsvar med European Society of Vascular Surgery 2024 retningslinjer. Retningslinjene for Enhanced Recovery After Surgery godkjent av Society for Vascular Surgery vil sirkuleres til alle steder.

Deltakeren vil bli liggende på døgn for standard postoperativ overvåking og restitusjon, før de skrives ut. Gjenopprettings- og utslippsordninger vil variere fra sted til sted og bør følge standarden for omsorgsveier på det stedet.

Etter utskrivning fra sykehuset etter EVAR vil pasienter møte til CT/MR-skanning mellom 3 og 12 uker, noe som er klinisk nødvendig for å vurdere plasseringen av stenten. Deltakerne vil delta for påfølgende klinisk og bildediagnostikk (enten med ultralyd eller CT-skanning) for stentgraftovervåking som anvist av lokale oppfølgingsordninger og oppfølgingsprotokollen for forsøket.

I løpet av prøveperioden vil endringer av prosedyren og enhetene forventes som ny teknologi hvis den utvikles. Prosedyre-/enhetsendringene vil bli sporet for å sikre at resultatene av resultatene fra EVAR ikke påvirkes positivt eller negativt, noe som fører til feil i prøvekonklusjonene.

STANDARD MANAGEMENT - Overvåking med ultralyd (eller annen bildebehandling) overvåking med forsinket reparasjon for ruptur eller aneurismediameter som når 5,5 cm terskel

Alle kvinner vil bli overvåket for AAA-vekst. Ultrasonografisk overvåking er den foretrukne metoden siden den er ikke-invasiv, samtidig som den er svært sensitiv og spesifikk, men i noen land (f. USA), kan CT, inkludert ikke-kontrast-CT, brukes til overvåking. For AAA mellom 4,0-4,4 cm diameter, kan årlig overvåking anbefales, økende til hver 6. måned for AAA på 4,5 cm diameter eller mer eller i henhold til gjeldende lokal praksis og standard operasjonsprosedyrer. For ultralydovervåking bør den anterior-posteriore diameteren måles i lengdeplanet, siden denne er mer repeterbar enn den tverrgående diameteren. Plassering av skyvelære for målinger bør være konsekvent ved hvert overvåkingsbesøk. Ytre-til-ytre diametermålinger er å foretrekke, men der sonografer er opplært til å måle enten forkant til forkant eller indre-til-indre diameter, bør disse metodene brukes og dokumenteres. Når CT-avbildning brukes til overvåking, bør senterlinjens ortogonale diameter måles. Når diameteren overstiger 5,4 cm, bør deltakeren ha en umiddelbar (mål innen 2 uker) konsultasjon med en karkirurg for å vurdere AAA-reparasjon etter hvilken metode som anbefales av det lokale teamet. Operasjonen CRF skal være gjennomført, og deltakeren vil deretter gå inn i rutinemessig klinisk oppfølging.

Ved mistanke om AAA-ruptur skal pasienten akutt legges inn umiddelbart, fortrinnsvis til karkirurg stedet hvor pasienten er fulgt opp.

Hvis det er mistanke om forestående ruptur, med symptomer på rygg- eller magesmerter som kan henføres til aneurismet, bør det gjøres ytterligere undersøkelser, og tidlig elektiv reparasjon vurderes. Tromboemboliske utjevninger som kan refereres til aneurismet er også en indikasjon for vurdering av tidlig elektiv (hastende) reparasjon. (Disse tilstandene er kjent som symptomatisk AAA).

Alle randomiserte pasienter vil bli tilbudt røykesluttråd og tilleggsbehandlinger samt beste medisinske behandling, inkludert statiner med en kardiolog-veiledet protokoll (European Society of Cardiology guidelines for the high-risk-kategorien). Denne protokollen vil inkludere trening, blodtrykk, kroppsvekt og LDL-kolesterolmål og god diabeteskontroll der det er relevant[. Alle pasienter vil få råd om trening og fysisk aktivitet. Disse tiltakene vil bli utført ved hjelp av pasientrettede pedagogiske ressurser og gjennom kommunikasjon med deres allmennlege/familielege.

Permanent seponering av studieintervensjon og tilbaketrekking fra studiet

Permanent seponering av studieintervensjon

Deltakere kan avbryte studieintervensjon av følgende grunner:

På forespørsel fra deltakeren.

Bivirkning/ Alvorlig bivirkning

Hvis etterforskeren vurderer at en deltakers helse vil bli kompromittert på grunn av uønskede hendelser eller samtidig sykdom som utvikler seg etter å ha deltatt i studien.

Uttak fra studiet

Uttak fra studien refererer til seponering av studieintervensjon og studieprosedyrer og kan oppstå av følgende årsaker:

Deltakerbeslutning

Tap til oppfølging

Prosedyrer for uttak fra studiet

Hvis et forsøksperson trekker seg for tidlig, vil årsaken til tilbaketrekningen bli registrert i CRF/eCRF og medisinske journaler. Alle studiebesøk frem til et eventuelt planlagt uttak vil bli gjennomført.

SIKKERHETSRAPPORTERING

Uønsket hendelse (AE)

En AE er enhver uheldig medisinsk hendelse i en SIKKERHETSRAPPORTERING

Uønsket hendelse (AE)

En AE er enhver uheldig medisinsk hendelse hos en pasient eller deltaker i kliniske forsøk. En AE kan derfor være et hvilket som helst ugunstig og utilsiktet tegn (inkludert et unormalt laboratoriefunn), symptom, enten det anses relatert til prøveprotokollen eller ikke.

Registrering av uønskede hendelser

Bivirkninger vil bli vurdert ved hvert studiebesøk. Følgende vil bli vurdert for alle uønskede hendelser:

dato for start

beskrivelse av hendelsen

Frekvens

alvorlighetsgrad

kausalitet

utfall

tiltak.

I forbindelse med studien vil AE-er følges opp i henhold til lokal praksis inntil hendelsen har stabilisert seg eller løst, eller oppfølgingsbesøket, avhengig av hva som skjer først.

Uønskede hendelser som ikke er alvorlige uønskede hendelser vil bare bli registrert på skjemaer for uønskede hendelser hvis bivirkningen enten inntreffer innen 90 dager etter indeksen AAA-reparasjon eller er aortarelatert. Følgende vil bli notert som aortarelaterte hendelser:

Eventuelle hendelser innen 30 dager etter reparasjon av indeksen

Adgangskardisseksjon eller ruptur

Rumpeklaudikasjon

Endolekkasje

Graft kinking (klinisk signifikant)

Podevandring på >5 mm

Graft lem trombose/stenose/okklusjon

Lemmeriskemi eller tåamputasjon

Ny debut claudicatio

Pseudo-aneurisme ved graftinnsettingsstedet

Infeksjon på operasjonsstedet

Alle SAEs vil bli registrert gjennom hele studien.

Alvorlighetsgraden av uønskede hendelser

Vurderingen av alvorlighetsgrad vil samsvare med følgende definisjoner:

Mild: Bevissthet om hendelsen, men lett tolerert

Moderat: Ubehag nok til å forårsake noen forstyrrelser med vanlig aktivitet

Alvorlig: Manglende evne til å utføre vanlig aktivitet

Årsak til uønskede hendelser

Vurderingen av årsakssammenheng vil være i samsvar med følgende definisjoner:

Ikke-relatert: Ingen bevis på noen årsakssammenheng

Usannsynlig: Det er lite bevis som tyder på at det er en årsakssammenheng, og det er en annen rimelig forklaring på hendelsen (f.eks. deltakerens kliniske tilstand, annen samtidig behandling).

Mulig: Det er noen bevis som tyder på en årsakssammenheng. Imidlertid kan påvirkning av andre faktorer ha bidratt til hendelsen (f.eks. deltakerens kliniske tilstand, andre samtidige behandlinger).

Sannsynlig: Det er bevis som tyder på en årsakssammenheng og påvirkning av andre faktorer er usannsynlig.

Sikkert: Det er klare bevis som tyder på en årsakssammenheng og andre mulige medvirkende faktorer kan utelukkes.

Alvorlige uønskede hendelser (SAE)

Definisjon av SAE

En SAE er definert som enhver hendelse som

Resulterer i død;

Er livstruende (f.eks. aortaruptur)*;

Krever sykehusinnleggelse eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse (f.eks. graftinfeksjon eller konvertering til åpen reparasjon)**;

Resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet (f.eks. større amputasjon av lemmer);

* "Livstruende" i definisjonen av "alvorlig" refererer til en hendelse der deltakeren var i fare for å dø på tidspunktet for hendelsen; den refererer ikke til en hendelse som hypotetisk kunne ha forårsaket døden hvis den var mer alvorlig.

** "Sykehusinnleggelse" betyr enhver uventet innleggelse på sykehusavdeling. Den gjelder vanligvis ikke for planlagte opptak som var planlagt før studieinkludering eller besøk hos skadelidte (uten opptak).