腹部小大動脈瘤を持つ女性に対する早期血管内修復と監視 (WARRIORS)

デザイン

WARRIORS (女性動脈瘤研究: 即時修復またはルーチン監視) は、形態学的に血管内修復 (EVAR) の対象となる腹部小大動脈瘤 (AAA) の同意を 1 対 1 でランダムに割り当てた、国際的、多施設共同、非盲検、優位性 RCT です。 EVA による早期 AAA 修復または定期的な超音波検査のいずれかに対する比率。 エンドポイントが決定されたバンガードフェーズが行われます。 各参加者は5年間追跡調査されます。

英国は13.5%を提供する予定です。 総目標採用数。 残りの患者はヨーロッパ本土（32.5%）、北米（32.5%）およびオーストラリア（4.5%）で募集されます。

この試験は、無作為化率と患者の安全性（手術死亡率）を最適化して確認し、十分な治療を受けていないグループの包摂性を確保するために、250人の患者を対象とする国際バンガード段階から開始される。 英国とその他の国では、バンガード段階は 2025 年 4 月に開始される予定です。 女性は 12 か月にわたって採用され、この期間中、採用を最適化し、少数派や十分なサービスを受けていないグループの代表を確保するための定性調査プログラムが継続的に実施されます。 Vanguard 試験は、介入の完了と術後のフォローアップと結果の分析を可能にするために、さらに 6 か月間実施されます。 バンガードの国際臨床試験は、参加国ごとに対象施設の25％以上を開設し、実現可能性（募集）と安全性（手術死亡率、動脈瘤の排除、合併症）を評価し、1年間実施する予定だ。 採用率をサポートします。 バンガード段階は試験の最初の 30 か月以内に完了する必要があり、合計 250 人の女性 (英国からの 50 人を含む) が参加し、6 か月から 12 か月の間に合計 35 人の患者が月に増加します。 採用を最適化するための定性的な作業では、採用の障害を特定し採用プロセスの改善を促進するクインテット採用介入（QRI）[12]と、民族と多様性の特徴を捉え、不一致を強調するための SEAR フレームワーク [13] を使用します。採用プロセスは、十分なサービスを受けていない参加グループに悪影響を与える可能性があります (詳細は以下を参照)。 150 ～ 249 名しか採用されていない場合は、月あたり 35 件の目標達成率を達成するために改善措置/追加センターが導入され、再評価 (さらに 6 か月後) が行われます。 改善策には、センターの訪問と動機付け、定性的作業から生じる活動の実施（患者向け資料の改善を含む）、血管看護師や超音波検査技師などの患者を特定する人々によるフォーカスグループの運営、予備サイトの開設、インセンティブプログラムなどが含まれる可能性がある（例えば 50 人目または 1100 人目の女性を採用するごとに報酬が与えられます)。 ランダム化された患者数が 150 人未満で、現在の月次募集数が 10 ～ 12 か月間で月あたり 35 人未満の場合、試験は中止されるべきです。

バンガード試験の結果により、データ監視倫理委員会（DMEC）は手術死亡率と重大な合併症に基づいて残りの試験の中止ルールを設定できるようになるはずだ。 バンガード段階では、初期の選択的EVARグループの30日死亡率が3%を超えないよう提案しますが、これにはDMECの同意が必要です。

Vanguard 試験の実績と結果は、試験運営委員会と DMEC の両方によって精査されます。

参加者の特定と募集

AAA が小さい女性、4.0 ～ 5.4 cm（超音波による局所測定に基づく）は、病院または地域のスクリーニングおよび監視プログラムでAAAの増殖が監視されています。 女性は、血管外科医への紹介により、他の症状の画像検査から特定されることもあります。その場合、CT またはその他の画像測定 (中心線直交直径) が登録基準となります。

治験センターは、EVARとサーベイランスプログラムの両方を提供できる血管ハブ/センターであり、年間EVAR症例数は20例以上であり、監査されたEVARの手術死亡率は3%未満です（国内登録または同様の標準モニタリング手順による）。

試験的なEVAR手順は、すべての参加国の血管手術認定病院の血管外科医によって実施されます。

採用を最適化するための定性調査

Quintet Recruitment Intervention (QRI) は、採用の障害を特定し、採用プロセスの改善を促進するために使用されます。 スクリーニングと患者への WARRIORS の提示に関与する個人に対する QRI の半構造化面接は、すべての施設で行われます (施設あたり n=3 ～ 5)。 無作為化を拒否した患者への聞き取りも、治験に参加しない理由を探るために行われる。 インタビューはデジタルで記録され、テーマ別の慣例と継続的な比較アプローチに従って分析されます。 匿名化された調査結果の概要は、採用を妨げる要因を説明する裏付けとなる証拠を含め、WARRIORS の主任研究者および各国の治験管理グループに提示されます。 意思決定を促進し、実行の責任を定義するために、採用を改善するための潜在的な行動計画が提案されます。

スクリーニングとランダム化前の評価

参加者は、超音波検査に基づいて直径が 4.0 cm ～ 5.4 cm の既知の AAA を持っています。 治験の参加候補者は、過去6か月以内にCTAが完了していない限り、大動脈、腸骨動脈、大腿動脈のCTA検査を受けて、包含基準と除外基準（EVARの形態学的適格性および近位動脈瘤の存在）を評価します。 生活の質と不安に関するベースライン質問票は、資格評価 CTA の前に実施する必要があります。 女性もロックウッドフレイルスコアについて評価されます。 参加者がトライアルに参加する前にテストは必要ありません。 潜在的な参加者は、試験にリストされているすべての包含基準を満たし、除外基準をいずれも満たさないかどうかを判断するためにスクリーニングされます。 施設は、特定された各患者のイニシャルを収集し、不適格の理由を記録するよう求められます。 治験の参加資格がない女性は、関連する登録簿でフォローアップを受けることを選択できます。

参加希望者には、必要に応じて地元の研究スタッフから治験に関する情報が提供されます。 彼らには、患者情報シート (PIS) とインフォームドコンセントフォーム (IC.F) のコピーが渡されます。 必要に応じて、現地の言語への翻訳も可能です。 患者には、PIS を読んで参加を検討するために少なくとも 24 時間の時間が与えられます。

治験に関するインフォグラフィックまたはビデオによる説明と、この治験のために特別に開発された意思決定支援資料が提供されます。

同意は、上記のすべての手続きが完了した場合にのみ行われます。

ランダム化とブラインド化

ランダム化: AAA が小さい 1,112 人の女性がランダム化されます (1:1)。 無作為化は、OpenClinica と呼ばれるウェブベースの無作為化および電子データ キャプチャ (EDC) システムを使用して実行され、女性は国、年齢 (75 歳以下、75 歳以上) ごとに階層化された可変ブロック無作為化スケジュールを使用して治療に割り当てられます。動脈瘤の直径 (4.0-4.9; ≥5.0 cm) これはコンピューターアルゴリズムによって生成され、患者の適格性と書面による同意を確認した後に公開されます。

盲検化: 倫理的および実際的な理由から、患者と臨床医が治療の割り当てについて盲検化することはできません。 ただし、エンドポイントは専門家委員会によって判断されます (PROBE 研究 - 前向きランダム化オープン、盲検エンドポイント)。

フォローアップ

フォローアップ訪問は、面接、検査、および必要なアンケートへの記入のために、各施設の臨床検査室で行われます。 各研究訪問にかかる時間は、被験者の休憩時間を含めて 1 時間未満であることが予想されます。 初期EVARグループの患者の場合、フォローアップ来院の前に、AAAのエンドグラフト排除が継続していることを確認するために、DuplexまたはCTスキャンによる画像検査が行われる可能性が高い。 生活の質と不安に関するアンケートは、無作為化から 1 年、3 年、5 年後に追跡画像検査に先立って電話またはビデオ会議で実施する場合があります。 研究に参加していない病院での動脈瘤やその他の心血管イベントの治療に関するデータは、日常的な国民健康データセット（英国の患者向けの MHS デジタルや米国のメディケアなど）から収集されます。

データは、インペリアル カレッジ ロンドンがホストする研究データベースを使用して、電子症例報告フォームで収集されます。

介入 - 血管内動脈瘤修復 (EVAR)

EVAR の目的は、血液循環から AAA を排除し、将来の動脈瘤破裂のリスクを回避することです。 多くの異なるエンドグラフトが認可されており、入手可能です。 新しく承認されたデバイスが追加され、テクノロジーの進歩が追跡されます。 大動脈のサイジングと手術の計画は、標準として 3D ワークステーションで実行する必要があります。

術前ケアのプロトコールが推奨されます。これには、英国老年医学会 (https://www.bgs.org.uk/cpocfrailty) の 2021 年ガイドラインに基づいた、術前の心臓および麻酔の評価とリハビリテーションのアドバイスが含まれます。 これには、禁煙、アルコール、服薬遵守に関するアドバイスが含まれます（例: 降圧薬、スタチン（許容範囲）、抗血小板薬）および運動[16、17]。 術後の推奨ケアは、欧州血管外科学会の 2024 年ガイドラインに従って行われます。 また、すべての患者（早期介入と監視）は心血管リスクを最小限に抑えるための薬物療法を受けるべきである（欧州心臓病学会のガイドラインに従って禁煙や脂質レベルなどを管理し、高リスクのカテゴリーにあると仮定する）。

この手順は、全身麻酔、局所麻酔、または領域麻酔下で実行できます。

介入の目的は、大動脈の内側を再構築し、動脈瘤を循環から排除し、さらなる拡張と最終的な破裂を防ぐことです。 循環から AAA が排除されると、動脈瘤嚢の成長が停止するか、直径が減少するはずです。 具体的には、この試験では、動脈瘤のサイズが 4.0 ～ 5.4cm の場合に介入が実行されます。

世界中で実践が異なり、患者の違いによりさまざまなアプローチが必要となるため、EVAR の技術的側面に関する厳密なプロトコルは提供されません。 ただし、血管内大動脈瘤修復のベストプラクティスガイドラインに準拠することが期待されます。

• 臨床診療ガイドライン EAR: https://www.jvir.org/article/S1051-0443(10)00761-X/pdf
• 臨床診療ガイドライン AAA: https://www.esvs.org/wp-content/uploads/2018/12/Wanhainen-A-et-al-ESVS-AAA-GL-2019-epublished-041218.pdf
• 臨床実践ガイドライン AAA: https://www.jvascsurg.org/article/S0741-5214(17)32369-8/fulltext
• メーカーの使用説明書

この手術は、現地の標準手術手順に従って、移動式または固定式 X 線画像処理機能を備えた手術室環境で行われます。 ステントグラフトの追跡調査は、インデックス手術が実施された施設で行われます。

専用のEVAR機能について概説された標準があります。 これらはこの研究のゴールドスタンダードとして使用され、参加するすべてのユニットに提供されます。 仕様については、https://www.vascularsociety.org.uk/_userfiles/pages/files/Document%20Library/mhra_8pp_leaflet_amended_more_pages_web_version.pdf を参照してください。

処置の前に、術前 CT 画像評価が実行され、EVAR への適合性が評価されます。また、Cor Laboratory が設定した最小仕様を満たしている必要があります。 EVAR手順は、術前CTスキャンの局所評価に基づいて実行されます。これらは、独立した判断のために中核検査室に送られます。 参加者は、製造元の使用説明書の範囲内で承認されたデバイスを使用して EAR に適している必要があります。 サイジングとプランニングは専用の 3D ワークステーションで行われます。

EVARの前に、患者は国固有の基準に従って管理され、完全な術前評価を受けます。 各参加者は術前評価クリニッ​​クで診察され、参加者情報とサポート資料が提供されます。

術前の心臓検査は国によって異なりますが、少なくとも ECG と胸部 X 線検査を含める必要があります。

さらなる調査が命じられ、手術中に有害な結果を引き起こしたり、回復を遅らせたりする可能性のある症状の治療は、治療チームの裁量で行われます。

英国老年医学会のガイドラインに基づいて、事前リハビリテーションのアドバイスが推奨されます。

優れた安全記録を持つEVAR認定センターが確実に参加できるように、各患者はEVAR手順に同意されます。

この手順は、全身麻酔、局所麻酔、または局所麻酔下で実行できます。 動脈系へのアクセスは、経皮的アプローチ（利用可能な閉鎖装置のいずれかで閉鎖）を使用するか、外科的に動脈を切断して制御した後に、総大腿動脈を介して行われます。

小さな腸骨動脈を持つ参加者への EVAR デバイスの送達を容易にする付属品には、次のものが含まれる場合があります。

アクセスを容易にするために外科的に手術用導管を構築する。

腸骨動脈のバルーン血管形成術とステント留置術

腸骨大腿バイパスの構築

大腿骨または腸骨動脈内膜切除術 +/- パッチ形成術

大腿骨または腸骨パッチ形成術のみ

ステントグラフトは術前のCTスキャンでのサイズ測定に基づいて選択されます。 各センターは、使い慣れたエンドグラフトのみを使用し、メーカーの IFU 内で使用する必要があります。 グラフトの使用説明書で示唆されている適切なオーバーサイズのグラフトが使用されます。

計画されている付属手順には次のものが含まれる場合があります。

エンドアンカーまたはエンド縫合糸の配置

認可された分岐腸骨デバイス

ライセンスを取得したフュージョン イメージング ソフトウェア

ステントのランディング ゾーンを検討する際、臨床医は、選択したエンドグラフトに必要なランディング ゾーン要件と一致して、腎動脈の直下の健康な大動脈の平行頸部にステントをランディングする計画を立てます。 ステントグラフト移植後、必要に応じてバルーン成形が検討されます。

遠位側では、ステントを総腸骨動脈に、または内腸骨動脈を管理しながら外腸骨動脈に留置することができます。

手順の最後に、ステント後の動脈内デジタルサブトラクション品質管理血管造影画像が取得されます。 回転CT分析などのさらなる画像検査は、研究者の裁量で実行されます。

最初の術後スキャンによって解決すると予想されない限り、タイプ 1 またはタイプ 3 のエンドリークが存在する場合、手術チームは、地域の慣行と設備の提供に基づいてエンドリークの修正を試みるさらなる手順を実行します。

エンドリークを治療するためのさらなる補助処置は、その使用説明書に従って行われます。 補助手順には、次の 1 つ以上が含まれる場合があります (ただし、これらに限定されません)。

繰り返しバルーン成形

大動脈拡張カフ

Palmaz (Cordis) バルーン拡張型ステントの留置

腸骨延長カフ

エンドアンカーの配置

内臓/腎臓血管へのチムニーグラフトの設置

術後のケアは欧州血管外科学会の 2024 年ガイドラインに準拠します。 血管外科学会によって承認された手術後の回復強化ガイドラインは、すべての施設に配布されます。

参加者は、退院する前に標準的な術後のモニタリングと回復のために入院患者として滞在します。 回復と退院の取り決めは施設によって異なり、その施設の標準的なケア経路に従う必要があります。

EVAR後の退院後、患者は3週間から12週間の間にCT/MRIスキャンを受けます。これはステントの留置を評価するために臨床的に必要です。 参加者は、現地フォローアップの取り決めと治験フォローアッププロトコルの指示に従って、ステントグラフトモニタリングのためのその後の臨床検査および画像検査（超音波またはCTスキャンのいずれか）に参加します。

試用期間中に手順や装置の修正が行われ、新たな技術が開発されれば期待されます。 手順/装置の変更は、EVAR の結果がプラスまたはマイナスの影響を受けて試験の結論に誤りが生じないようにするために追跡されます。

標準管理 - 超音波 (またはその他の画像) による監視。破裂または動脈瘤の直径が閾値 5.5 cm に達した場合の修復の遅れを伴う監視

すべての女性はAAAの成長を監視されます。 超音波検査による監視は、非侵襲的でありながら感度と特異性が高いため、好ましい方法です。 米国）、非造影CTを含むCTが監視に使用される場合があります。 4.0 ～ 4.4 の AAA の場合 直径が cm の場合、年に 1 回の監視が推奨され、直径 4.5 cm 以上の AAA の場合、または現在の地域慣行および標準操作手順に従って 6 か月ごとに増加します。 超音波監視の場合、前後径は横径よりも再現性が高いため、縦方向の面で測定する必要があります。 測定のためのキャリパーの配置は、各監視訪問で一貫している必要があります。 外径から外径までの測定が推奨されますが、超音波検査者が先端から先端まで、または内径から内径までのいずれかを測定するように訓練されている場合は、これらの方法を使用し文書化する必要があります。 CT イメージングを監視に使用する場合は、中心線直交直径を測定する必要があります。 直径が 5.4 cm を超える場合、参加者は地元のチームが推奨するいずれかの方法による AAA 修復を検討するために、血管外科医と速やかに (2 週間以内を目標に) 相談する必要があります。 CRF 手術は完了する必要があり、参加者は定期的な臨床フォローアップに入ります。

AAA 破裂の疑いがある場合、患者は緊急入院として直ちに入院し、できれば患者の経過観察が行われている部位の血管外科医に入院する必要があります。

動脈瘤に関連する腰痛または腹痛の症状があり、切迫した破裂の疑いがある場合は、さらなる検査を実施し、早期の選択的修復を考慮する必要があります。 動脈瘤に関連する血栓塞栓性事象も、早期の選択的（緊急）修復を考慮する指標となります。 (これらの状態は症候性 AAA として知られています)。

無作為化されたすべての患者には、心臓専門医の指導によるプロトコール（高リスクカテゴリーに対する欧州心臓病学会のガイドライン）に沿ったスタチン投与などの最良の医学療法だけでなく、禁煙アドバイスや補助療法も提供される。 このプロトコルには、運動、血圧、体重、LDL コレステロールの目標値、および関連する場合には良好な糖尿病管理が含まれます。 すべての患者は運動や身体活動についてのアドバイスを受けます。 これらの措置は、患者向け​​の教育リソースを使用し、一般/かかりつけ医とのコミュニケーションを通じて実施されます。

研究介入の永久中止と研究からの撤退

研究介入の永久中止

参加者は以下の理由により研究介入を中止する場合があります。

参加者様のご要望により。

有害事象・重篤な有害事象

研究者が、研究参加後に発生した有害事象または付随する疾患により参加者の健康が損なわれると判断した場合。

研究からの撤退

研究からの撤退とは、研究介入および研究手順の中止を指し、以下の理由で発生する可能性があります。

参加者の決定

フォローアップの損失

研究中止の手続き

被験者が途中で離脱した場合、離脱の理由が CRF/eCRF および医療記録に記録されます。 計画された撤退の時点までのすべての治験訪問は完了します。

安全性の報告

有害事象 (AE)

AE とは、安全性報告における不都合な医学的出来事のことです

有害事象 (AE)

AE とは、患者または臨床試験参加者における望ましくない医学的出来事です。 したがって、AE は、治験プロトコールに関連するとみなされるかどうかに関係なく、あらゆる好ましくない意図しない兆候 (異常な検査所見を含む)、症状である可能性があります。

有害事象の記録

有害事象は、各研究訪問時に評価されます。 すべての有害事象について以下が評価されます。

発症日

イベントの説明

頻度

重大度

因果関係

結果

取られた行動。

研究の目的上、AE は、イベントが安定するか解決するまで、またはフォローアップ訪問のいずれか早い方まで、地域の慣例に従ってフォローアップされます。

重篤な有害事象ではない有害事象は、有害事象がインデックス AAA 修復から 90 日以内に発生するか、大動脈関連である場合にのみ有害事象フォームに記録されます。 大動脈関連イベントとして次のものが注目されます。

インデックス修復後 30 日以内のイベント

血管の解離または破裂にアクセスする

臀部跛行

エンドリーク

グラフトのよじれ (臨床的に重大)

>5mmの移植片移動

移植肢の血栓症/狭窄/閉塞

四肢の虚血または足の指の切断

新たに発症した跛行

グラフト挿入部の仮性動脈瘤

手術部位の感染症

すべてのSAEは研究全体を通じて記録されます。

有害事象の重症度

重症度の評価は次の定義に従います。

軽度: 出来事は認識しているが、容易に許容できる

中等度：通常の活動に何らかの支障をきたすほどの不快感

重度：通常の活動を行うことができない

有害事象の因果関係

因果関係の評価は次の定義に準拠します。

無関係：因果関係の証拠がない

可能性は低い: 因果関係があることを示唆する証拠はほとんどなく、イベントについては別の合理的な説明があります (例: 参加者の臨床状態、他の併用療法など)。

可能性: 因果関係を示唆する証拠がいくつかあります。 ただし、他の要因の影響がこの事象に寄与した可能性があります（例、参加者の臨床状態、他の併用療法など）。

可能性が高い: 因果関係を示唆する証拠があり、他の要因の影響は考えられません。

確定: 因果関係を示唆する明確な証拠があり、他の考えられる寄与要因は除外できます。

重篤な有害事象 (SAE)

SAEの定義

SAE は、次のようなイベントとして定義されます。

結果的には死に至る。

生命を脅かす（大動脈破裂など）*。

入院または既存の入院患者の入院の延長が必要（移植片感染または観血的修復への変更など）**。

持続的または重大な障害または無能力をもたらす（例： 四肢の大切断）;

*「重大」の定義における「生命を脅かす」とは、イベント発生時に参加者が死亡の危険にさらされていたイベントを指します。それは、もしそれがより重度であった場合に死亡を引き起こした可能性があると仮定される出来事を指すものではありません。

** 「入院」とは、病院の部門への予期せぬ入院を意味します。 通常、研究への参加前に計画された予定入院や負傷者への訪問（入院なし）には適用されません。