작은 복부 대동맥류가 있는 여성을 위한 조기 혈관내 복구와 감시 비교 (WARRIORS)

설계

WARRIORS(Women's Aneurysm Research: Repair 즉시 또는 정기 감시)는 국제적, 다기관, 공개 라벨, 우월성 RCT로, 형태학적으로 혈관내 복구(EVAR)에 적합한 소복부 대동맥류(AAA)에 동의하여 1:1로 무작위 배정합니다. EVAR에 의한 초기 AAA 복구 또는 정기적인 초음파 검사에 대한 비율입니다. 평가된 엔드포인트가 포함된 Vanguard 단계가 있습니다. 각 참가자는 5년 동안 추적 관찰됩니다.

영국은 13.5%를 제공할 예정이다. 총 대상 모집. 나머지 환자는 유럽 본토(32.5% 북미 및 호주(4.5%))에서 모집됩니다.

이 임상시험은 무작위 배정 비율과 환자 안전(수술 사망률)을 최적화 및 확인하고 서비스가 부족한 그룹의 포괄성을 보장하기 위해 250명의 환자로 구성된 국제 Vanguard 단계로 시작됩니다. 영국과 기타 국가 모두에서 Vanguard 단계는 2025년 4월에 시작될 예정입니다. 여성은 12개월에 걸쳐 채용될 예정이며, 이 기간 동안 채용을 최적화하고 소수 및 소외 계층의 대표성을 보장하기 위한 질적 연구 프로그램이 지속적으로 진행될 것입니다. Vanguard 임상시험은 개입 완료, 수술 후 후속 조치 및 결과 분석을 위해 추가로 6개월 동안 진행될 예정입니다. 국제 Vanguard 임상시험은 타당성(모집) 및 안전성(수술 사망률, 동맥류 배제 및 합병증)을 평가하기 위해 참여 국가별로 대상 사이트의 25% 이상을 개방한 후 1년 동안 진행될 예정입니다. 채용률을 지원합니다. Vanguard 단계는 임상시험 첫 30개월 이내에 완료되어야 하며 총 250명의 여성(영국 50명 포함)이 포함되어야 하며 6~12개월 사이에 월 35명의 환자가 누적되어야 합니다. 채용을 최적화하기 위한 질적 작업에서는 채용 장애물을 식별하고 채용 프로세스 개선을 촉진하기 위해 Quintet Recruitment Intervention(QRI)[12]을 사용하며, SEAR 프레임워크[13]를 사용하여 인종 및 다양성 특성을 포착하고 채용 방식의 불일치를 강조합니다. 이는 참여하는 소외 계층 그룹에 부정적인 영향을 미칠 수 있는 채용 프로세스입니다(자세한 내용은 아래에 설명되어 있음). 150~249명만 채용된 경우 개선 조치/추가 센터를 도입하여 월 35명 목표 적립을 달성하고 재평가(추가 6개월 후)를 실시합니다. 교정 조치에는 센터 방문 및 동기 부여, 질적 작업에서 발생하는 조치 실행(환자 대상 자료 개선 포함), 혈관 간호사 및 초음파 검사자를 포함하여 환자를 식별하는 사람들과 함께 포커스 그룹 운영, 예비 사이트 개설 및 인센티브 프로그램이 포함될 수 있습니다. 예를 들어 50번째 또는 1100번째 여성을 모집하면 보상을 받습니다. 150명 미만의 환자가 무작위로 배정되었고 현재 월간 모집이 10~12개월 동안 월 35명 미만인 경우 시험을 중단해야 합니다.

Vanguard 임상시험의 결과를 통해 DMEC(데이터 모니터링 및 윤리 위원회)는 수술 사망률 및 주요 합병증을 기반으로 나머지 임상시험에 대한 중단 규칙을 설정할 수 있습니다. Vanguard 단계에서는 조기 선택 EVAR 그룹의 30일 사망률이 3%를 초과해서는 안 되지만 이를 위해서는 DMEC의 동의가 필요하다고 제안합니다.

Vanguard 임상시험의 성과와 결과는 임상운영위원회와 DMEC 모두에서 면밀히 조사됩니다.

참가자 식별 및 모집

작은 AAA를 가진 여성, 4.0-5.4 cm(초음파에 의한 국소 측정 기준)는 병원 또는 지역사회 선별검사 및 감시 프로그램에서 AAA 성장을 모니터링하고 있습니다. 여성은 또한 다른 질환에 대한 영상 연구를 통해 확인될 수 있으며, 이 경우 혈관 외과 의사에게 의뢰하여 CT 또는 기타 영상 측정(중심선 직교 직경)이 진입 기준이 되어야 합니다.

시험 센터는 EVAR 및 감시 프로그램을 모두 제공할 수 있는 혈관 허브/센터가 될 것이며, 연간 EVAR 건수는 20건 이상이며, EVAR에 대한 감사된 수술 사망률은 3% 미만입니다(국가 등록 또는 유사한 표준 모니터링 절차를 통해).

시험 EVAR 절차는 모든 참여 국가에서 혈관 수술을 위해 인증된 병원의 혈관 외과 의사에 의해 제공될 예정입니다.

채용 최적화를 위한 질적 연구

Quintet Recruitment Intervention(QRI)은 채용 장애물을 식별하고 채용 프로세스 개선을 촉진하는 데 사용됩니다. WARRIORS를 선별하고 환자에게 제시하는 데 참여한 개인이 참여하는 QRI 반구조적 인터뷰는 모든 사이트(사이트당 n=3-5)에서 진행됩니다. 무작위 배정을 거부한 환자와의 인터뷰도 임상시험에 참여하지 않는 이유를 조사하는 데 사용될 것입니다. 인터뷰는 디지털 방식으로 녹음되고 주제별 관례와 지속적인 비교 접근 방식에 따라 분석됩니다. 모집을 방해하는 요인을 설명하는 뒷받침 증거를 포함하여 익명화된 결과 요약이 WARRIORS 수석 연구자와 각 국가의 임상 관리 그룹에 제공됩니다. 의사 결정을 촉진하고 실행 책임을 정의하기 위해 채용 개선을 위한 잠재적인 행동 계획이 제안될 것입니다.

선별 및 사전 무작위화 평가

참가자는 초음파 검사를 기준으로 직경 4.0cm에서 5.4cm 사이의 알려진 AAA를 갖게 됩니다. 임상시험의 잠재적 참가자는 CTA가 지난 6개월 이내에 완료되지 않은 한 포함 및 제외 기준(EVAR에 대한 형태학적 적격성 및 근위부 동맥류의 존재)을 평가하기 위해 대동맥, 장골 및 대퇴 동맥에 대한 CTA 검사를 받게 됩니다. 삶의 질과 불안에 대한 기본 설문지는 적격성 평가 CTA 전에 실시되어야 합니다. 여성도 Rockwood 취약성 점수를 평가받게 됩니다. 참가자가 평가판에 참여하기 전에 테스트가 필요하지 않습니다. 잠재적인 참가자는 임상시험에 대해 나열된 모든 포함 기준을 충족하고 제외 기준을 모두 충족하는지 여부를 확인하기 위해 선별됩니다. 현장에서는 식별된 각 환자의 환자 이니셜을 캡처하고 부적격 이유를 기록하도록 요청받을 것입니다. 임상시험에 참가할 자격이 없는 여성은 관련 등록소에서 후속 조치를 선택할 수 있습니다.

적절한 경우 현지 연구진이 잠재적 참가자에게 임상시험에 대한 정보를 제공할 것입니다. 환자 정보 시트(PIS)와 사전 동의서(IC.F) 사본이 제공됩니다. 필요에 따라 현지 언어로 번역이 제공됩니다. 환자에게 PIS를 읽고 참여를 고려하는 데 최소 24시간이 주어집니다.

임상시험에 대한 인포그래픽 또는 비디오 설명과 이 임상시험을 위해 특별히 개발된 결정 지원 자료가 제공됩니다.

위의 모든 절차가 완료되어야만 동의가 가능합니다.

무작위화 및 눈가림

무작위화: AAA가 작은 1112명의 여성이 무작위화됩니다(1:1). 무작위화는 OpenClinica라고 불리는 웹 기반 무작위화 및 전자 데이터 수집(EDC) 시스템을 사용하여 수행되며, 여성은 국가, 연령(75세 이상, 75세 초과) 및 국가별로 계층화된 가변 블록 무작위화 일정을 사용하여 치료에 할당됩니다. 동맥류 직경(4.0-4.9; ≥5.0 cm) 이는 컴퓨터 알고리즘에 의해 생성되며 환자의 적격성 확인 및 서면 동의 후 공개됩니다.

눈가림: 윤리적 및 실제적인 이유로 환자와 임상의는 치료 할당에 대해 눈가림을 할 수 없습니다. 그러나 종료점은 전문가 패널(PROBE 연구 - Prospective Randomized Open, Blinded End-point)에 의해 판정됩니다.

후속 조치

인터뷰, 검사 및 필수 설문지 작성을 위해 임상 검사실의 각 현장에서 후속 방문이 이루어집니다. 각 연구 방문은 피험자의 휴식 시간을 포함하여 1시간 미만이 소요될 것으로 예상됩니다. 초기 EVAR 그룹 환자의 경우 후속 방문은 AAA의 지속적인 내부 이식 배제를 확인하기 위해 이중 또는 CT 스캔을 통한 영상 촬영이 선행될 가능성이 높습니다. 삶의 질 및 불안 설문조사에 대한 후속 조치는 무작위 배정 후 1년, 3년, 5년 후에 후속 영상 연구에 앞서 전화 또는 화상 회의를 통해 실시할 수 있습니다. 연구에 참여하지 않는 병원의 동맥류 또는 기타 심혈관 사건 치료에 대한 데이터는 일상적인 국가 건강 데이터 세트(예: 영어 환자용 MHS Digital 또는 미국의 Medicare)에서 수집됩니다.

데이터는 Imperial College London에서 호스팅되는 연구 데이터베이스를 사용하여 전자 사례 보고서 양식으로 수집됩니다.

중재 - 혈관내 동맥류 복구(EVAR)

EVAR의 목적은 AAA를 순환계에서 제외하여 향후 동맥류 파열의 위험을 방지하는 것입니다. 다양한 내부 이식편이 허가되어 있으며 이용 가능합니다. 새로 승인된 장치가 추가되고 기술 발전이 추적됩니다. 대동맥 크기 조정 및 수술 계획은 기본적으로 3D 워크스테이션에서 수행되어야 합니다.

수술 전 관리를 위한 프로토콜이 권장되며 영국 노인병학회(https://www.bgs.org.uk/cpocfrailty)의 2021년 지침을 기반으로 수술 전 심장 및 마취 평가와 사전 재활 조언이 포함됩니다. 여기에는 금연, 음주, 약물 준수(예: 항고혈압제, 내약성 스타틴, 항혈소판제) 및 운동[16,17]. 수술 후 권장되는 관리는 유럽 혈관외과학회 2024 지침에 따릅니다. 모든 환자(조기 중재 및 감시)는 또한 심혈관 위험을 최소화하기 위해 약물 치료를 받아야 합니다(유럽 심장 학회 지침에 따라 금연, 지질 수준 등을 관리하면서 고위험 범주에 속한다고 가정).

이 수술은 전신마취, 국소마취, 국소마취 하에 시행될 수 있습니다.

중재의 목적은 대동맥을 재배치하고 순환계에서 동맥류를 배제하여 추가 확장과 궁극적인 파열을 방지하는 것입니다. 혈액 순환에서 AAA를 제외하면 동맥류 낭은 성장을 멈추거나 직경이 감소해야 합니다. 특히 이 실험에서는 동맥류 크기가 4.0~5.4cm일 때 중재가 수행됩니다.

EVAR의 기술적 측면에 대한 엄격한 프로토콜은 제공되지 않습니다. 왜냐하면 전 세계적으로 실습이 다르고 환자의 차이로 인해 다양한 접근 방식이 필요하기 때문입니다. 그러나 혈관내 대동맥류 복구에 대한 모범 사례 지침을 준수하는 것이 기대됩니다.

• 임상 진료 지침 EVAR: https://www.jvir.org/article/S1051-0443(10)00761-X/pdf
• 임상 실습 지침 AAA: https://www.esvs.org/wp-content/uploads/2018/12/Wanhainen-A-et-al-ESVS-AAA-GL-2019-epublished-041218.pdf
• 임상 실습 지침 AAA: https://www.jvascsurg.org/article/S0741-5214(17)32369-8/fulltext
• 제조업체의 사용 지침

이 절차는 현지 표준 운영 절차에 따라 이동형 또는 고정형 X선 촬영 기능을 갖춘 수술실 환경에서 진행됩니다. 스텐트 그래프트 후속 조치는 인덱스 절차를 수행한 기관에서 실시됩니다.

전용 EVAR 시설에 대해 설명된 표준이 있습니다. 이는 본 연구에서 기본 표준으로 사용되며 모든 참여 단위에 제공됩니다. 사양은 https://www.vascularsociety.org.uk/_userfiles/pages/files/Document%20Library/mhra_8pp_leaflet_amended_more_pages_web_version.pdf를 참조하세요.

시술 전에 수술 전 CT 영상 평가를 수행하고 EVAR에 대한 적합성을 평가하며 Cor Laboratory에서 설정한 최소 사양을 충족해야 합니다. EVAR 절차는 수술 전 CT 스캔의 현지 평가를 기반으로 수행되며, 이는 독립적인 판정을 위해 핵심 실험실로 전송됩니다. 참가자는 제조업체의 사용 지침 내에서 승인된 장치를 사용하여 EVAR에 적합해야 합니다. 크기 조정 및 계획은 전용 3D 워크스테이션에서 이루어집니다.

EVAR 이전에 환자는 국가별 기준에 따라 관리되고 완전한 수술 전 평가를 받게 됩니다. 각 참가자는 수술 전 평가 클리닉에서 참가자 정보 및 지원 자료를 제공받게 됩니다.

수술 전 심장 검사는 국가마다 다르지만 최소한 ECG와 흉부 X선 촬영이 포함되어야 합니다.

추가 조사가 지시될 것이며, 수술 절차 중 불리한 결과를 초래할 수 있거나 회복이 지연될 수 있는 상태에 대한 치료는 치료 팀의 재량에 따라 수행될 것입니다.

영국 노인병학회(British Geriatric Society)의 지침에 따라 재활 조언이 권장됩니다.

우수한 안전 기록을 보유한 EVAR 관할 센터가 포함되도록 각 환자는 EVAR 절차에 대해 동의를 받게 됩니다.

절차는 일반, 부위 또는 국소 마취하에 수행될 수 있습니다. 동맥 시스템에 대한 접근은 경피적 접근법(사용 가능한 폐쇄 장치로 폐쇄)을 사용하거나 동맥을 수술적으로 절단하고 조절한 후 총대퇴 동맥을 통해 이루어집니다.

장골 동맥이 작은 참가자를 위한 EVAR 장치 전달을 용이하게 하기 위한 부속물에는 다음이 포함될 수 있습니다.

접근을 용이하게 하기 위해 외과적으로 수술용 도관을 건설합니다.

풍선 혈관성형술 및 장골 동맥 스텐트 삽입

장골-대퇴 우회로 건설

대퇴골 또는 장골 동맥내막 절제술 +/- 패치 성형술

대퇴골 또는 장골 패치 성형술 단독

스텐트 그래프트는 수술 전 CT 스캔의 크기 측정을 기준으로 선택됩니다. 각 센터는 익숙한 내부 이식편만 사용해야 하며 이를 제조업체의 IFU 내에서 사용해야 합니다. 이식편 사용 지침에 제시된 대로 이식편의 적절한 크기를 사용합니다.

계획된 보조 절차에는 다음이 포함될 수 있습니다.

엔도앵커 또는 엔도봉합 배치

허가된 분지 장골 장치

라이센스가 있는 융합 이미징 소프트웨어

스텐트의 착지 영역을 고려할 때 임상의는 선택한 내부 이식편의 필수 착지 영역 요구 사항에 따라 신장 동맥 바로 아래 대동맥의 건강한 평행 경부에 스텐트를 배치할 계획을 세웁니다. 스텐트 그래프트 이식 후 적절한 경우 풍선 성형이 고려됩니다.

원위적으로 스텐트는 내부 장골 동맥의 관리를 통해 총장골 동맥 또는 외부 장골 동맥에 착륙될 수 있습니다.

절차가 끝나면 스텐트 후 동맥 내 디지털 차감 품질 관리 혈관조영술 이미지를 얻을 수 있습니다. 회전 CT 분석과 같은 추가 영상은 조사자의 재량에 따라 수행됩니다.

초기 수술 후 스캔으로 해결될 것으로 예상되지 않는 한, 유형 1 또는 3 내강누출이 있는 경우 수술 팀은 현지 관행 및 장비 제공을 기반으로 내강누출을 교정하기 위한 추가 절차를 수행합니다.

내강누출을 치료하기 위한 추가 보조 절차는 해당 사용 지침에 따라 시행됩니다. 보조 절차에는 다음 중 하나 이상이 포함될 수 있습니다(단, 이에 국한되지는 않음).

풍선 성형을 반복하세요

대동맥 확장 커프

Palmaz(Cordis) 풍선 확장형 스텐트 배치

장골 확장 커프

엔도앵커 배치

내장/신장 혈관에 굴뚝 이식 배치

수술 후 관리는 유럽 혈관외과학회 2024 지침을 준수합니다. 혈관외과학회에서 승인한 수술 후 회복 강화 지침은 모든 현장에 배포됩니다.

참가자는 퇴원하기 전에 표준 수술 후 모니터링 및 회복을 위해 입원환자로 머물게 됩니다. 회복 및 퇴원 준비는 현장마다 다르며 해당 현장의 표준 치료 경로를 따라야 합니다.

EVAR 후 퇴원한 환자는 3주에서 12주 사이에 CT/MRI 스캔을 받게 되는데, 이는 스텐트 배치를 평가하는 데 임상적으로 필요합니다. 참가자는 현지 후속 조치 및 시험 후속 조치 프로토콜의 지시에 따라 스텐트 그래프트 모니터링을 위한 후속 임상 및 영상 촬영(초음파 또는 CT 스캔 사용)에 참석하게 됩니다.

시험 기간 동안 절차와 장치의 수정은 개발되는 경우 새로운 기술로 예상됩니다. 절차/장치 수정은 EVAR의 결과 결과가 긍정적 또는 부정적으로 영향을 받아 임상시험 결론에 오류가 발생하지 않도록 추적됩니다.

표준 관리 - 파열 또는 동맥류 직경이 5.5cm 임계값에 도달하면 복구가 지연되는 초음파(또는 기타 영상) 감시를 통한 감시

모든 여성은 AAA 성장에 대해 모니터링됩니다. 초음파 감시는 비침습적이며 매우 민감하고 구체적이기 때문에 선호되는 방법입니다. 미국), 비조영 CT를 포함한 CT를 감시에 사용할 수 있습니다. AAA 4.0-4.4 사이의 경우 직경이 4.5cm 이상인 AAA의 경우 또는 현재 현지 관행 및 표준 운영 절차에 따라 6개월마다 감시를 늘릴 수 있습니다. 초음파 감시의 경우, 전후 직경은 세로 평면에서 측정해야 합니다. 이는 가로 직경보다 더 반복 가능하기 때문입니다. 측정을 위한 캘리퍼 배치는 각 감시 방문에서 일관되어야 합니다. 외부에서 외부 직경 측정이 선호되지만, 초음파검사자가 앞쪽 가장자리에서 앞쪽 가장자리까지 또는 내부에서 내부 직경을 측정하도록 훈련받은 경우 이러한 방법을 사용하고 문서화해야 합니다. 감시를 위해 CT 영상을 사용하는 경우 중심선 직교 직경을 측정해야 합니다. 직경이 5.4cm를 초과하는 경우 참가자는 현지 팀에서 권장하는 방법에 따라 AAA 복구를 고려하여 혈관 외과 의사와 신속한(2주 이내 목표) 상담을 받아야 합니다. CRF 작업이 완료되어야 하며 참가자는 일상적인 임상 후속 조치에 들어갑니다.

대동맥류 파열이 의심되는 경우, 환자는 응급 상황으로 즉시 입원해야 하며, 바람직하게는 환자를 추적 관찰한 부위의 혈관 외과 의사에게 입원해야 합니다.

동맥류와 관련된 등 또는 복통의 증상과 함께 파열이 임박한 것으로 의심되는 경우 추가 조사를 수행하고 조기 선택적 복구를 고려해야 합니다. 동맥류와 관련된 혈전색전증도 조기 선택적(긴급) 복구를 고려해야 한다는 표시입니다. (이러한 상태는 증상이 있는 AAA로 알려져 있습니다.)

모든 무작위 환자에게는 금연 조언과 보조 요법은 물론 심장 전문의가 지도하는 프로토콜(고위험 범주에 대한 유럽 심장학회 지침)에 따른 스타틴을 포함한 최상의 의료 요법이 제공됩니다. 이 프로토콜에는 운동, 혈압, 체중, LDL-콜레스테롤 목표 및 적절한 당뇨병 관리가 포함됩니다[. 모든 환자는 운동과 신체 활동에 대한 조언을 받게 됩니다. 이러한 조치는 환자 대상 교육 자원을 사용하고 일반/가정의와의 의사소통을 통해 수행됩니다.

연구 개입의 영구적 중단 및 연구 중단

연구 개입의 영구적 중단

참가자는 다음과 같은 이유로 연구 개입을 중단할 수 있습니다.

참가자의 요청에 따라.

이상사례/중대한 이상사례

연구 참여 후 발생한 부작용이나 수반되는 질병으로 인해 참가자의 건강이 손상될 것이라고 연구자가 판단하는 경우.

연구 탈퇴

연구 철회는 연구 개입 및 연구 절차의 중단을 의미하며 다음과 같은 이유로 발생할 수 있습니다:

참가자 결정

후속 조치 손실

연구 철회 절차

피험자가 조기에 철회하는 경우 철회 이유는 CRF/eCRF 및 의료 기록에 기록됩니다. 계획된 철회 시점까지의 모든 연구 방문은 완료됩니다.

안전 보고

이상반응(AE)

AE는 안전 보고에서 발생한 예상치 못한 의료 사건입니다.

이상반응(AE)

AE는 환자 또는 임상 시험 참가자에게 발생하는 예상치 못한 의학적 사건입니다. 따라서 AE는 시험 프로토콜과 관련된 것으로 간주되는지 여부에 관계없이 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후(비정상적인 실험실 소견 포함), 증상일 수 있습니다.

이상반응 기록

부작용은 각 연구 방문 시 평가될 것입니다. 모든 부작용에 대해 다음 사항이 평가됩니다.

발병일

이벤트 설명

빈도

심각성

인과관계

결과

취해진 조치.

연구 목적을 위해, 사건이 안정화되거나 해결되거나 후속 방문이 이루어질 때까지 현지 관행에 따라 AE를 추적 관찰할 것입니다.

심각한 부작용이 아닌 부작용은 해당 부작용이 지수 AAA 복구 후 90일 이내에 발생하거나 대동맥과 관련된 경우에만 부작용 양식에 기록됩니다. 다음은 대동맥 관련 사건으로 기록됩니다.

인덱스 복구 후 30일 이내에 발생한 모든 이벤트

혈관 해부 또는 파열에 접근

엉덩이 파행

내강누출

이식 뒤틀림(임상적으로 유의미함)

>5mm의 이식 마이그레이션

이식 사지 혈전증/협착증/폐쇄

사지 허혈 또는 발가락 절단

새로 발병한 파행

이식편 삽입 부위의 가성 동맥류

수술 부위 감염

모든 SAE는 연구 전반에 걸쳐 기록됩니다.

부작용의 심각성

심각도 평가는 다음 정의를 따릅니다.

경증: 사건을 인지하지만 쉽게 견딜 수 있음

중등도: 일상 활동에 약간의 지장을 줄 만큼 불편함

중증: 일상적인 활동을 수행할 수 없음

이상반응의 인과관계

인과관계 평가는 다음 정의를 따릅니다.

무관련: 인과관계에 대한 증거가 없습니다.

가능성 없음: 인과 관계가 있음을 암시하는 증거가 거의 없으며 사건에 대한 또 다른 합리적인 설명이 있습니다(예: 참가자의 임상 상태, 기타 병용 치료).

가능함: 인과관계를 시사하는 몇 가지 증거가 있습니다. 그러나 다른 요인(예: 참가자의 임상 상태, 기타 병용 치료)의 영향이 해당 사건에 기여했을 수 있습니다.

개연적(Probable): 인과관계를 시사하는 증거가 있으며 다른 요인의 영향이 있을 가능성은 거의 없습니다.

확실함: 인과관계를 시사하는 명확한 증거가 있으며 기타 가능한 기여 요인을 배제할 수 있습니다.

심각한 부작용(SAE)

SAE의 정의

SAE는 다음과 같은 모든 이벤트로 정의됩니다.

사망으로 이어집니다.

생명을 위협하는 경우(예: 대동맥 파열)*

입원이 필요하거나 기존 입원환자의 입원 기간이 연장되어야 하는 경우(예: 이식편 감염 또는 개방형 복구로 전환)**

지속적이거나 심각한 장애 또는 무능력을 초래합니다(예: 주요 사지 절단);

* "심각한"의 정의 중 "생명을 위협하는"이란 사건 당시 참가자가 사망의 위험에 처해 있었던 사건을 의미합니다. 이는 더 심각하다면 가정적으로 사망을 초래할 수 있는 사건을 의미하지 않습니다.

** "입원"은 병원 부서에 예상치 못한 입원을 의미합니다. 일반적으로 연구를 포함하기 전에 계획된 예정된 입원이나 사상자 방문(입원 없이)에는 적용되지 않습니다.