Reparación endovascular temprana versus vigilancia para mujeres con aneurisma aórtico abdominal pequeño (WARRIORS)

Diseño

WARRIORS (Women's Aneurysm Research: Repair Inmediatamente Or Routine Surveillance) es un ECA internacional, multicéntrico, abierto y de superioridad, que asigna aleatoriamente el consentimiento a pacientes con aneirisma aórtico abdominal pequeño (AAA), morfológicamente elegibles para reparación endovascular (EVAR), en una relación 1:1. relación con la reparación temprana del AAA mediante EVAR o con la vigilancia ecográfica de rutina. Tendrá una fase Vanguard con criterios de valoración adjudicados. Cada participante será seguido durante 5 años.

Está previsto que el Reino Unido proporcione el 13,5% de reclutamiento objetivo total. Los pacientes restantes serán reclutados en Europa continental (32,5% América del Norte y Australasia (4,5%)

El ensayo comenzará con una fase internacional Vanguard de 250 pacientes para optimizar y confirmar las tasas de aleatorización y la seguridad del paciente (tasa de mortalidad operativa) y garantizar la inclusión de los grupos desatendidos. Tanto en el Reino Unido como en otros países, está previsto que la fase Vanguard comience en abril de 2025. Las mujeres serán reclutadas durante 12 meses, período durante el cual habrá un programa continuo de investigación cualitativa para optimizar el reclutamiento y garantizar la representación de grupos minoritarios y desatendidos. El ensayo Vanguard tendrá una duración de 6 meses más, para permitir la finalización de las intervenciones y el seguimiento postoperatorio y el análisis de los resultados. El ensayo internacional Vanguard está programado para durar un año después de la apertura de >25% de los sitios objetivo por país participante para evaluar la viabilidad (reclutamiento) y la seguridad (mortalidad operatoria, exclusión de aneurismas y complicaciones). apoyar las tasas de reclutamiento. La fase Vanguard debe completarse dentro de los primeros 30 meses del ensayo e incluir un total de 250 mujeres (incluidas 50 del Reino Unido) y con una acumulación total de 35 pacientes/mes entre los meses 6 y 12. El trabajo cualitativo para optimizar el reclutamiento utilizará la Intervención de Reclutamiento Quintet (QRI) [12], para identificar obstáculos al reclutamiento y facilitar mejoras en el proceso de reclutamiento, y el marco SEAR [13], para capturar las características étnicas y de diversidad y resaltar cualquier discrepancia en el proceso de reclutamiento, lo que puede afectar negativamente a los grupos desatendidos que participan (los detalles se proporcionan a continuación). Si solo se han contratado entre 150 y 249, se introducirán medidas de mejora/centros adicionales para alcanzar el objetivo de acumulación de 35/mes, con una reevaluación (después de otros 6 meses). Las medidas correctivas podrían incluir visitar y motivar a los centros, implementar acciones que surjan del trabajo cualitativo (incluida la mejora del material de cara al paciente), realizar grupos focales con quienes identifican a los pacientes, incluidas enfermeras vasculares y ecografistas, la apertura de sitios de reserva y un programa de incentivos ( p.ej. recompensas por reclutar cada 50 o 1100 mujeres). Si se han aleatorizado <150 pacientes y el reclutamiento mensual actual es <35/mes durante los meses 10 a 12, se debe suspender el ensayo.

Los resultados del ensayo Vanguard deberían permitir al Comité Ético y de Monitoreo de Datos (DMEC) establecer reglas de interrupción para el resto del ensayo, basadas en la mortalidad operatoria y las complicaciones mayores. En la fase Vanguard, proponemos que la mortalidad a 30 días para el grupo EVAR electivo temprano no supere el 3%, pero esto necesitará el acuerdo del DMEC.

El desempeño y los resultados del ensayo Vanguard serán examinados tanto por el Comité Directivo del Ensayo como por el DMEC.

Identificación y reclutamiento de participantes.

Mujeres con AAA pequeños, 4,0-5,4 cm (basado en mediciones locales por ultrasonido) que se monitorean para detectar el crecimiento de AAA en programas de detección y vigilancia hospitalarios o comunitarios. Las mujeres también pueden ser identificadas a partir de estudios de imágenes para otras afecciones, con derivación a cirujanos vasculares, en cuyo caso la TC u otra medición de imágenes (diámetro ortogonal de la línea central) debe ser el criterio de ingreso.

Los centros de ensayo serán centros vasculares capaces de ofrecer programas de EVAR y de vigilancia y tendrán un número de casos de EVAR anual de ≥20 casos, con una mortalidad operativa auditada de <3% para EVAR (a través de un registro nacional o procedimientos de seguimiento estándar similares).

Los procedimientos de prueba EVAR serán realizados por cirujanos vasculares en hospitales acreditados para cirugía vascular en todos los países participantes.

Investigación cualitativa para optimizar la contratación

La Intervención de Reclutamiento Quinteto (QRI) se utilizará para identificar obstáculos en el reclutamiento y facilitar mejoras en el proceso de reclutamiento. Se llevarán a cabo entrevistas semiestructuradas QRI, con personas involucradas en la detección y presentación de GUERREROS a los pacientes, en todos los sitios (n = 3-5 por sitio). También se utilizarán entrevistas con pacientes que rechacen la aleatorización para explorar los motivos por los que no participaron en el ensayo. Las entrevistas serán grabadas digitalmente y analizadas siguiendo las convenciones temáticas y el enfoque de comparación constante. Se presentarán resúmenes de los hallazgos anónimos a los investigadores principales de WARRIORS y a los grupos de gestión del ensayo en cada país, incluida evidencia de respaldo para describir los factores que obstaculizan el reclutamiento. Se propondrá un posible plan de acción para mejorar la contratación para facilitar la toma de decisiones y definir responsabilidades para su implementación.

Evaluaciones de detección y previas a la aleatorización.

Los participantes tendrán un AAA conocido con un diámetro de entre 4,0 cm y 5,4 cm según la ecografía. Los participantes potenciales del ensayo se someterán a un examen de ATC de las arterias aorta, ilíaca y femoral para evaluar los criterios de inclusión y exclusión (elegibilidad morfológica para EVAR y presencia de aneurismas proximales) a menos que se haya completado una ATC en los 6 meses anteriores. Los cuestionarios de referencia sobre calidad de vida y ansiedad deben administrarse antes de la CTA de evaluación de elegibilidad. Las mujeres también serán evaluadas según la puntuación de fragilidad de Rockwood. No se requiere ninguna prueba antes de que el participante ingrese al ensayo. Los participantes potenciales serán evaluados para determinar si cumplen con todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión enumerados para el ensayo. Se pedirá a los sitios que capturen las iniciales de cada paciente identificado y que registren los motivos de la no elegibilidad. Las mujeres que no sean elegibles para el ensayo pueden optar por el seguimiento en el registro asociado.

Los participantes potenciales recibirán información sobre el ensayo por parte del personal de investigación local cuando sea apropiado. Se les entregará copia de la hoja de información del paciente (PIS) y del formulario de consentimiento informado (IC.F). Habrá traducciones disponibles en los idiomas locales, según corresponda. Los pacientes tendrán al menos 24 horas para leer el PIS y considerar su participación.

Habrá una explicación infográfica o en video del ensayo y una ayuda para la toma de decisiones desarrollada específicamente para este ensayo.

El consentimiento sólo podrá producirse una vez completados todos los trámites anteriores.

Aleatorización y cegamiento

Aleatorización: 1112 mujeres con AAA pequeños serán aleatorizadas (1:1). La aleatorización se llevará a cabo mediante un sistema de aleatorización y captura electrónica de datos (EDC) basado en la web, llamado OpenClinica, y las mujeres serán asignadas al tratamiento mediante un programa de aleatorización en bloques variables, estratificado por país, edad (≤75; >75 años) y diámetro del aneurisma (4,0-4,9; ≥5,0 cm) Esto se generará mediante un algoritmo informático y se publicará después de verificar la elegibilidad del paciente y el consentimiento por escrito.

Cegamiento: por razones éticas y prácticas, los pacientes y los médicos no pueden estar cegados a la asignación del tratamiento. Sin embargo, los criterios de valoración serán adjudicados por un panel de expertos (estudio PROBE: criterio de valoración prospectivo, aleatorizado, abierto y ciego).

Hacer un seguimiento

Las visitas de seguimiento se llevarán a cabo en cada uno de los sitios en una sala de examen clínico para realizar entrevistas, exámenes y completar los cuestionarios requeridos. Se espera que cada visita de estudio dure menos de una hora, incluidos los períodos de descanso del sujeto. Para los pacientes en el grupo de EVAR temprano, es probable que las visitas de seguimiento estén precedidas por imágenes mediante dúplex o tomografía computarizada, para verificar la exclusión continua del AAA con endoinjerto. El seguimiento de los cuestionarios de calidad de vida y ansiedad se puede realizar por teléfono o videoconferencia, que debe preceder al estudio de imágenes de seguimiento, 1, 3 y 5 años después de la aleatorización. Los datos de tratamientos de aneurismas u otros eventos cardiovasculares en hospitales que no participan en el estudio se recopilarán de conjuntos de datos de salud nacionales de rutina (como MHS Digital para pacientes ingleses o Medicare en EE. UU.).

Los datos se recopilarán en formularios electrónicos de informes de casos utilizando una base de datos de estudios alojada en el Imperial College de Londres.

INTERVENCIÓN - Reparación endovascular de aneurisma (EVAR)

El objetivo de la EVAR es excluir el AAA de la circulación y, por tanto, evitar el riesgo de rotura futura del aneurisma. Hay muchos endoinjertos diferentes autorizados y disponibles. Se agregarán los dispositivos recientemente aprobados y se rastreará cualquier avance en la tecnología. El dimensionamiento de la aorta y la planificación de la operación deberían realizarse de forma estándar en una estación de trabajo 3D.

Se recomendará un protocolo para la atención preoperatoria que incluirá evaluaciones cardíacas y anestésicas preoperatorias y consejos de prehabilitación basados ​​en las directrices de 2021 de la Sociedad Geriátrica Británica (https://www.bgs.org.uk/cpocfrailty). Esto incluye consejos sobre cómo dejar de fumar, beber alcohol, cumplir con la medicación (p. ej. antihipertensivos, estatinas según tolerancia, antiplaquetarios) y ejercicio [16,17]. En el posoperatorio, los cuidados recomendados serán los de la Sociedad Europea de Cirugía Vascular 2024. Todos los pacientes (intervención temprana y vigilancia) también deben tomar medicamentos para minimizar el riesgo cardiovascular (asumiendo que están en una categoría de alto riesgo, con manejo para dejar de fumar, niveles de lípidos, etc. de acuerdo con las pautas de la Sociedad Europea de Cardiología).

El procedimiento se puede realizar bajo anestesia general, local o regional.

El objetivo de la intervención es revestir la aorta y excluir el aneurisma de la circulación, para evitar una mayor expansión y una eventual rotura. Con la exclusión del AAA de la circulación, el saco del aneurisma debería dejar de crecer o disminuir de diámetro. Específicamente en este ensayo, la intervención se realizará cuando el aneurisma tenga un tamaño de entre 4,0 y 5,4 cm.

No se proporcionará un protocolo estricto para los aspectos técnicos de EVAR ya que la práctica en todo el mundo difiere y las diferencias entre los pacientes requieren una variedad de enfoques. Sin embargo, una expectativa será el cumplimiento de las pautas de mejores prácticas para la reparación endovascular de aneurismas aórticos:

• Guías de práctica clínica EVAR: https://www.jvir.org/article/S1051-0443(10)00761-X/pdf
• Guías de práctica clínica AAA: https://www.esvs.org/wp-content/uploads/2018/12/Wanhainen-A-et-al-ESVS-AAA-GL-2019-epublished-041218.pdf
• Guías de práctica clínica AAA: https://www.jvascsurg.org/article/S0741-5214(17)32369-8/fulltext
• Instrucciones de uso del fabricante

El procedimiento se llevará a cabo en un entorno de quirófano con capacidades de imágenes de rayos X móviles o fijas según los procedimientos operativos estándar locales. El seguimiento del stent se realizará en la institución donde se realizó el procedimiento índice.

Hay estándares descritos para una instalación EVAR dedicada. Estos se utilizarán como estándar de oro en este estudio y se proporcionarán a todas las unidades participantes. Para conocer las especificaciones, consulte: https://www.vascularsociety.org.uk/_userfiles/pages/files/Document%20Library/mhra_8pp_leaflet_amended_more_pages_web_version.pdf

Antes del procedimiento, se realizará una evaluación de imágenes por TC preoperatoria y se evaluará su idoneidad para EVAR y debe cumplir con las especificaciones mínimas establecidas por el Laboratorio Cor. El procedimiento EVAR se realizará en función de la evaluación local de la tomografía computarizada preoperatoria: estos se enviarán al laboratorio central para una adjudicación independiente. El participante debe ser apto para EVAR utilizando cualquier dispositivo aprobado dentro de las instrucciones de uso del fabricante. El dimensionamiento y la planificación se llevarán a cabo en una estación de trabajo 3D dedicada.

Antes de la EVAR, los pacientes serán tratados según criterios específicos de cada país y se someterán a una evaluación preoperatoria completa. Cada participante será atendido en la clínica de evaluación preoperatoria con provisión de información para el participante y materiales de apoyo.

Las investigaciones cardíacas preoperatorias variarán de un país a otro, pero como mínimo deben incluir un ECG y una radiografía de tórax.

Se ordenarán investigaciones adicionales y el tratamiento de las afecciones que puedan causar resultados adversos durante cualquier procedimiento operativo o retrasar la recuperación se llevará a cabo a discreción del equipo tratante.

Se recomendarán consejos de prehabilitación, basados ​​en las directrices de la Sociedad Geriátrica Británica.

Cada paciente recibirá su consentimiento para el procedimiento EVAR para garantizar la inclusión de centros competentes en EVAR con excelentes registros de seguridad.

El procedimiento se puede realizar bajo anestesia general, regional o local. El acceso al sistema arterial se realizará a través de la arteria femoral común, ya sea mediante un abordaje percutáneo (cerrado con cualquiera de los dispositivos de cierre disponibles) o después de un corte quirúrgico y control de la arteria.

Los complementos para facilitar la entrega del dispositivo EVAR para participantes con arterias ilíacas pequeñas pueden incluir:

Construcción de un conducto quirúrgico quirúrgicamente para facilitar el acceso.

Angioplastia con balón y colocación de stent en arterias ilíacas

Construcción de un bypass iliofemoral

Endarterectomía femoral o ilíaca +/- plastia con parche

Plastia con parche femoral o ilíaco sola

La endoprótesis cubierta se seleccionará en función de las mediciones de tamaño en la tomografía computarizada preoperatoria. Cada centro debe utilizar únicamente los endoinjertos con los que esté familiarizado y utilizarlos según las instrucciones de uso del fabricante. Se utilizará un sobredimensionamiento adecuado del injerto según lo sugerido en las instrucciones de uso del injerto.

Los procedimientos complementarios planificados pueden incluir:

Colocación de endoanclaje o endosutura

Dispositivo ilíaco ramificado con licencia

Software de imágenes de fusión con licencia

Al considerar la zona de aterrizaje del stent, el médico planeará colocar el stent en el cuello paralelo sano de la aorta, justo debajo de las arterias renales, de acuerdo con los requisitos necesarios de la zona de aterrizaje del endoinjerto elegido. Se considerará el moldeo con balón, si corresponde, después de la implantación del stent.

Distalmente, el stent se puede colocar en la arteria ilíaca común o en la arteria ilíaca externa con manejo de la arteria ilíaca interna.

Al final del procedimiento, se obtendrán imágenes de angiografía de control de calidad de sustracción digital intraarterial posterior al stent. Se realizarán imágenes adicionales, como el análisis de TC rotacional, a discreción del investigador.

A menos que se espere que se resuelva mediante la exploración posoperatoria inicial, en presencia de cualquier endofuga de tipo 1 o 3, el equipo operativo llevará a cabo procedimientos adicionales para intentar rectificar la endofuga según la práctica local y el suministro de equipos.

Cualquier procedimiento complementario adicional para tratar la endofuga se realizará de acuerdo con sus instrucciones de uso. Los procedimientos adjuntos pueden incluir uno o más de (pero no se limitarán a):

Repetir moldeado de globos

Manguito de extensión aórtica

Colocación de un stent expandible con balón Palmaz (Cordis)

Manguito de extensión ilíaca

Colocación de endoanclaje

Colocación de injerto de chimenea en vasos viscerales/renales

La atención posoperatoria se ajustará a las directrices de la Sociedad Europea de Cirugía Vascular 2024. Las pautas de recuperación mejorada después de la cirugía aprobadas por la Sociedad de Cirugía Vascular se distribuirán en todos los sitios.

El participante permanecerá hospitalizado para el seguimiento y la recuperación posoperatorios estándar, antes de ser dado de alta. Los arreglos de recuperación y alta variarán de un sitio a otro y deben seguir los estándares de atención en ese sitio.

Después del alta hospitalaria después de EVAR, los pacientes acudirán para una tomografía computarizada / resonancia magnética entre las 3 y 12 semanas, lo cual es clínicamente necesario para evaluar la colocación del stent. Los participantes asistirán para exámenes clínicos y de imágenes posteriores (ya sea con ultrasonido o tomografía computarizada) para monitoreo del injerto de stent según las indicaciones de los acuerdos de seguimiento locales y el protocolo de seguimiento del ensayo.

Durante el período de prueba, se esperarán modificaciones del procedimiento y de los dispositivos a medida que se desarrolle nueva tecnología. Se realizará un seguimiento de las modificaciones del procedimiento/dispositivo para garantizar que los resultados de EVAR no se vean afectados positiva o negativamente, lo que generará errores en las conclusiones del ensayo.

MANEJO ESTÁNDAR: Vigilancia con ultrasonido (u otras imágenes) con reparación retrasada por rotura o diámetro del aneurisma que alcanza el umbral de 5,5 cm.

Todas las mujeres serán monitoreadas para detectar el crecimiento de AAA. La vigilancia ecográfica es el método preferido ya que no es invasivo, aunque es muy sensible y específico, aunque en algunos países (p. ej. EE.UU.), se puede utilizar la TC, incluida la TC sin contraste, para la vigilancia. Para AAA entre 4.0-4.4 cm de diámetro, se puede recomendar una vigilancia anual, aumentando a cada 6 meses para AAA de 4,5 cm de diámetro o más o de acuerdo con la práctica local vigente y los procedimientos operativos estándar. Para la vigilancia ecográfica, el diámetro anteroposterior debe medirse en el plano longitudinal, ya que es más repetible que el diámetro transversal. La colocación del calibrador para las mediciones debe ser constante en cada visita de vigilancia. Se prefieren las mediciones del diámetro exterior a exterior, pero cuando los ecografistas están capacitados para medir diámetros de borde anterior a borde anterior o de interior a interior, se deben utilizar y documentar estos métodos. Cuando se utilizan imágenes por TC para vigilancia, se debe medir el diámetro ortogonal de la línea central. Cuando el diámetro excede los 5,4 cm, el participante debe tener una consulta inmediata (objetivo dentro de 2 semanas) con un cirujano vascular para considerar la reparación del AAA mediante cualquier método recomendado por el equipo local. Se debe completar la operación CRF y luego el participante ingresará al seguimiento clínico de rutina.

Si existe alguna sospecha de rotura de AAA, el paciente debe ser admitido inmediatamente como emergencia, preferiblemente con un cirujano vascular en el sitio donde se ha realizado el seguimiento del paciente.

Si existe una sospecha de rotura inminente, con síntomas de dolor de espalda o abdominal atribuibles al aneurisma, se deben realizar más investigaciones y considerar una reparación electiva temprana. Los eventos tromboembólicos atribuibles al aneurisma también son una indicación para considerar una reparación electiva (urgente) temprana. (Estas condiciones se conocen como AAA sintomático).

A todos los pacientes asignados al azar se les ofrecerán consejos para dejar de fumar y terapias complementarias, así como la mejor terapia médica, incluidas estatinas con un protocolo guiado por un cardiólogo (directrices de la Sociedad Europea de Cardiología para la categoría de alto riesgo). Este protocolo incluirá objetivos de ejercicio, presión arterial, peso corporal y colesterol LDL y un buen control de la diabetes, cuando corresponda. Todos los pacientes recibirán consejos sobre ejercicio y actividad física. Estas medidas se llevarán a cabo utilizando recursos educativos de cara al paciente y a través de la comunicación con su médico de cabecera o de familia.

Interrupción permanente de la intervención del estudio y retiro del estudio

Interrupción permanente de la intervención del estudio.

Los participantes pueden interrumpir la intervención del estudio por los siguientes motivos:

A petición del participante.

Evento adverso/Evento adverso grave

Si el investigador considera que la salud de un participante se verá comprometida debido a eventos adversos o enfermedades concomitantes que se desarrollen después de ingresar al estudio.

Retiro del estudio

El retiro del estudio se refiere a la interrupción de la intervención y los procedimientos del estudio y puede ocurrir por las siguientes razones:

Decisión del participante

Pérdida de seguimiento

Procedimientos para el retiro del estudio

Si un sujeto se retira prematuramente, el motivo del retiro se registrará en el CRF/eCRF y en los registros médicos. Se completarán todas las visitas del estudio hasta el momento de cualquier retiro planificado.

INFORMES DE SEGURIDAD

Evento adverso (EA)

Un EA es cualquier suceso médico adverso en un INFORME DE SEGURIDAD

Evento adverso (EA)

Un EA es cualquier suceso médico adverso en un paciente o participante de un ensayo clínico. Por lo tanto, un EA puede ser cualquier signo o síntoma desfavorable e involuntario (incluido un hallazgo anormal de laboratorio), ya sea que se considere relacionado o no con el protocolo del ensayo.

Grabación de eventos adversos

Los eventos adversos se evaluarán en cada visita del estudio. Se evaluará lo siguiente para todos los eventos adversos:

fecha de inicio

descripción del evento

frecuencia

gravedad

causalidad

resultados

Acción tomada.

Para los propósitos del estudio, los EA serán objeto de seguimiento de acuerdo con la práctica local hasta que el evento se haya estabilizado o resuelto, o hasta la visita de seguimiento, lo que ocurra primero.

Los eventos adversos que no sean eventos adversos graves solo se registrarán en los formularios de eventos adversos si el evento adverso ocurre dentro de los 90 días posteriores a la reparación índice del AAA o está relacionado con la aorta. Los siguientes se anotarán como eventos relacionados con la aorta:

Cualquier evento dentro de los 30 días posteriores a la reparación del índice.

Disección o ruptura del vaso de acceso.

claudicación de glúteos

endofuga

Retorcimiento del injerto (clínicamente significativo)

Migración del injerto >5mm

Trombosis/estenosis/oclusión de la extremidad del injerto

Isquemia de una extremidad o amputación de un dedo del pie

Claudicación de nueva aparición

Pseudoaneurisma en el sitio de inserción del injerto

Infección del sitio quirúrgico

Todos los EAG se registrarán a lo largo del estudio.

Gravedad de los eventos adversos

La evaluación de la gravedad se ajustará a las siguientes definiciones:

Leve: Conciencia del evento pero fácilmente tolerado.

Moderado: malestar suficiente como para causar alguna interferencia con la actividad habitual.

Grave: Incapacidad para realizar la actividad habitual.

Causalidad de los eventos adversos

La evaluación de la causalidad se ajustará a las siguientes definiciones:

No relacionado: No hay evidencia de ninguna relación causal.

Improbable: hay poca evidencia que sugiera que existe una relación causal y existe otra explicación razonable para el evento (por ejemplo, la condición clínica del participante, otro tratamiento concomitante).

Posible: existe alguna evidencia que sugiere una relación causal. Sin embargo, la influencia de otros factores puede haber contribuido al evento (por ejemplo, la condición clínica del participante, otros tratamientos concomitantes).

Probable: existe evidencia que sugiere una relación causal y la influencia de otros factores es poco probable.

Definitivo: existe evidencia clara que sugiere una relación causal y se pueden descartar otros posibles factores contribuyentes.

Eventos adversos graves (SAE)

Definición de SAE

Un SAE se define como cualquier evento que

Resulta en la muerte;

Es potencialmente mortal (por ejemplo, rotura aórtica)*;

Requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente del paciente (por ejemplo, infección del injerto o conversión a reparación abierta)**;

Da como resultado una discapacidad o incapacidad persistente o significativa (p. ej. amputación mayor de un miembro);

* "Pone en peligro la vida" en la definición de "grave" se refiere a un evento en el que el participante estaba en riesgo de muerte en el momento del evento; no se refiere a un evento que hipotéticamente podría haber causado la muerte si fuera más grave.

** "Hospitalización" significa cualquier ingreso inesperado en un departamento hospitalario. Por lo general, no se aplica a los ingresos programados que se planificaron antes de la inclusión en el estudio ni a las visitas a urgencias (sin ingreso).