Раннее эндоваскулярное восстановление в сравнении с наблюдением у женщин с небольшой аневризмой брюшной аорты (WARRIORS)

Дизайн

WARRIORS (Исследование женской аневризмы: немедленное восстановление или рутинное наблюдение) — это международное многоцентровое открытое РКИ превосходства, в котором случайным образом распределяются пациенты с небольшой аневризмой брюшной аорты (ААА), морфологически подходящие для эндоваскулярного восстановления (EVAR), в соотношении 1:1. соотношение либо к раннему восстановлению АБА с помощью EVAR, либо к рутинному ультразвуковому наблюдению. Это будет авангардная фаза с определенными конечными точками. За каждым участником будут наблюдать в течение 5 лет.

Планируется, что Великобритания предоставит 13,5% общий целевой набор. Остальные пациенты будут набраны в континентальной Европе (32,5% Северной Америки и Австралазии (4,5%)

Исследование начнется с международной фазы Vanguard с участием 250 пациентов, чтобы оптимизировать и подтвердить показатели рандомизации и безопасность пациентов (уровень операционной смертности), а также обеспечить инклюзивность недостаточно обслуживаемых групп. Как в Великобритании, так и в других странах этап Vanguard планируется начать в апреле 2025 года. Женщины будут набираться в течение 12 месяцев, в течение этого периода будет осуществляться постоянная программа качественных исследований для оптимизации набора персонала и обеспечения представительства меньшинств и малообеспеченных групп. Исследование Vanguard продлится еще 6 месяцев, чтобы обеспечить завершение вмешательств, послеоперационное наблюдение и анализ результатов. Международное исследование Vanguard продлится один год после открытия >25% целевых центров в каждой участвующей стране для оценки осуществимости (набора участников) и безопасности (операционная смертность, исключение аневризмы и осложнения). поддерживать темпы набора персонала. Фаза Vanguard должна быть завершена в течение первых 30 месяцев исследования и включать в себя в общей сложности 250 женщин (в том числе 50 из Великобритании) с общим приростом 35 пациентов в месяц в период с 6 по 12 месяцы. Качественная работа по оптимизации набора персонала будет использовать Quintet Recruitment Intervention (QRI) [12] для выявления препятствий при наборе персонала и содействия улучшению процесса набора персонала, а также структуру SEAR [13] для выявления этнических характеристик и особенностей многообразия и выявления любых несоответствий в процесс набора персонала, который может негативно повлиять на участвующие группы, недостаточно обслуживаемые (подробности приведены ниже). Если будет набрано только 150-249 человек, будут введены меры по улучшению/дополнительные центры для достижения целевого набора в 35 человек в месяц с повторной оценкой (через следующие 6 месяцев). Корректирующие меры могут включать посещение и мотивационные центры, реализацию действий, вытекающих из качественной работы (включая улучшение материалов для пациентов), проведение фокус-групп с лицами, выявляющими пациентов, включая сосудистых медсестер и специалистов по УЗИ, открытие резервных пунктов и программу стимулирования ( например награды за прием на работу каждой 50-й или 1100-й женщины). Если рандомизировано <150 пациентов и текущий ежемесячный набор участников составляет <35 пациентов в месяц в течение 10–12 месяцев, исследование следует прекратить.

Результаты исследования Vanguard должны позволить Комитету по мониторингу данных и этике (DMEC) установить правила остановки для оставшейся части исследования, исходя из операционной смертности и серьезных осложнений. На этапе «Авангард» мы предлагаем, чтобы 30-дневная смертность в группе ранней плановой EVAR не превышала 3%, но для этого потребуется согласие DMEC.

Эффективность и результаты исследования Vanguard будут тщательно изучены как Руководящим комитетом исследования, так и DMEC.

Идентификация и набор участников

Женщины с малым ААА 4,0-5,4. см (на основе локальных измерений с помощью ультразвука), отслеживаемых на предмет роста АБА в рамках больничных или общественных программ скрининга и наблюдения. Женщины также могут быть идентифицированы с помощью визуализирующих исследований по поводу других состояний с направлением к сосудистым хирургам, и в этом случае критерием включения должно быть КТ или другое измерение изображения (ортогональный диаметр центральной линии).

Испытательные центры будут представлять собой сосудистые центры/центры, способные осуществлять как EVAR, так и программы эпиднадзора, и иметь годовую нагрузку EVAR ≥20 случаев с подтвержденной операционной смертностью <3% для EVAR (через национальный реестр или аналогичные стандартные процедуры мониторинга).

Пробные процедуры EVAR будут проводиться сосудистыми хирургами в аккредитованных больницах сосудистой хирургии во всех странах-участницах.

Качественные исследования для оптимизации подбора персонала

Программа Quintet Recruitment Intervention (QRI) будет использоваться для выявления препятствий при наборе персонала и содействия улучшению процесса набора персонала. Полуструктурированные интервью QRI с лицами, участвующими в скрининге и представлении пациентам WARRIORS, будут проводиться во всех учреждениях (n = 3-5 на учреждение). Интервью с пациентами, отказавшимися от рандомизации, также будут использоваться для выяснения причин отказа от участия в исследовании. Интервью будут записываться в цифровом формате и анализироваться в соответствии с тематическим соглашением и методом постоянного сравнения. Краткое изложение анонимных результатов будет представлено главным исследователям WARRIORS и группам управления исследованием в каждой стране, включая подтверждающие доказательства для описания факторов, препятствующих набору участников. Будет предложен потенциальный план действий по улучшению набора персонала, чтобы облегчить принятие решений и определить ответственность за реализацию.

Скрининг и предрандомизационные оценки

По данным УЗИ, у участников будет известная АБА диаметром от 4,0 до 5,4 см. Потенциальным участникам исследования будет проведено КТА-обследование аорты, подвздошных и бедренных артерий для оценки критериев включения и исключения (морфологическая пригодность для ЭВР и наличие проксимальных аневризм), если КТА не было выполнено в течение предыдущих 6 месяцев. Базовые анкеты по качеству жизни и тревожности следует заполнить до проведения оценки приемлемости CTA. Женщины также будут оцениваться по шкале слабости по Роквуду. Перед тем, как участник примет участие в испытании, не требуется проходить тест. Потенциальные участники будут проверены, чтобы определить, соответствуют ли они всем критериям включения и ни одному из критериев исключения, перечисленных для исследования. Местным учреждениям будет предложено записать инициалы каждого идентифицированного пациента и указать причины дисквалификации. Женщины, не имеющие права на участие в исследовании, могут выбрать последующее наблюдение в соответствующем реестре.

При необходимости потенциальным участникам будет предоставлена ​​информация об исследовании от местных научных сотрудников. Им будет предоставлена ​​копия информационного листа пациента (PIS) и формы информированного согласия (IC.F). При необходимости будут доступны переводы на местные языки. Пациентам будет предоставлено не менее 24 часов на то, чтобы прочитать PIS и обдумать свое участие.

Там будет инфографика или видеообъяснение испытания, а также помощь в принятии решения, разработанная специально для этого испытания.

Согласие может быть получено только после завершения всех вышеуказанных процедур.

Рандомизация и ослепление

Рандомизация: 1112 женщин с небольшой АБА будут рандомизированы (1:1). Рандомизация будет проводиться с использованием веб-системы рандомизации и электронного сбора данных (EDC) под названием OpenClinica, и женщины будут распределяться на лечение с использованием графика рандомизации с переменным блоком, стратифицированного по стране, возрасту (≤75; >75 лет) и возрасту. диаметр аневризмы (4,0-4,9; ≥5,0 см) Этот файл будет сгенерирован компьютерным алгоритмом и опубликован после проверки соответствия пациента критериям участия и его письменного согласия.

Ослепление: по этическим и практическим причинам пациенты и врачи не могут быть скрыты от назначения лечения. Тем не менее, конечные точки будут определяться экспертной комиссией (исследование PROBE – проспективное рандомизированное открытое исследование, слепая конечная точка).

Следовать за

Последующие визиты будут проходить в каждом из мест в кабинете клинического осмотра для собеседования, осмотра и заполнения необходимых анкет. Ожидается, что каждый ознакомительный визит займет менее одного часа, включая периоды отдыха для субъекта. Для пациентов в группе ранней ЭВР последующим визитам, вероятно, будет предшествовать дуплексное сканирование или компьютерная томография, чтобы проверить продолжающееся выключение АБА из эндотрансплантата. Последующие опросы по качеству жизни и тревожности могут проводиться по телефону или с помощью видеоконференций, которые должны предшествовать последующему визуализирующему исследованию через 1, 3 и 5 лет после рандомизации. Данные о лечении аневризмы или других сердечно-сосудистых заболеваний в больницах, не участвующих в исследовании, будут собираться из обычных национальных наборов медицинских данных (таких как MHS Digital для английских пациентов или Medicare в США).

Данные будут собираться в электронных формах отчетов о случаях заболевания с использованием исследовательской базы данных, размещенной в Имперском колледже Лондона.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО - Эндоваскулярное восстановление аневризмы (EVAR)

Целью ЭВР является исключение АБА из кровообращения и, следовательно, избежание риска разрыва аневризмы в будущем. Многие различные эндотрансплантаты лицензированы и доступны. Будут добавляться новые одобренные устройства и отслеживаться любые достижения в технологиях. Определение размеров аорты и планирование операции в стандартной комплектации должны проводиться на рабочей станции 3D.

Будет рекомендован протокол предоперационного ухода, включающий предоперационную кардиологическую и анестезиологическую оценку, а также рекомендации по предварительной реабилитации, основанные на рекомендациях Британского гериатрического общества 2021 года (https://www.bgs.org.uk/cpocfrailty). Сюда входят советы по отказу от курения, употребления алкоголя, соблюдения режима приема лекарств (например, антигипертензивные средства, статины при переносимости, антиагреганты) и физические упражнения [16,17]. Послеоперационный уход будет соответствовать рекомендациям Европейского общества сосудистой хирургии 2024 года. Все пациенты (раннее вмешательство и наблюдение) также должны принимать лекарства для минимизации сердечно-сосудистого риска (при условии, что они относятся к категории высокого риска, с контролем прекращения курения, уровнем липидов и т. д. в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов).

Процедура может выполняться под общей, местной или регионарной анестезией.

Целью вмешательства является изменение контура аорты и исключение аневризмы из кровообращения, чтобы предотвратить дальнейшее расширение и возможный разрыв. При исключении АБА из кровообращения аневризматический мешок должен прекратить рост или уменьшиться в диаметре. В частности, в этом исследовании вмешательство будет проводиться, когда размер аневризмы составляет 4,0–5,4 см.

Строгий протокол технических аспектов ЭВР не будет предоставлен, поскольку практика во всем мире различается, а различия между пациентами требуют применения ряда подходов. Тем не менее, ожидается соблюдение рекомендаций по передовой практике эндоваскулярного восстановления аневризмы аорты:

• Руководство по клинической практике EVAR: https://www.jvir.org/article/S1051-0443(10)00761-X/pdf.
• Рекомендации по клинической практике AAA: https://www.esvs.org/wp-content/uploads/2018/12/Wanhainen-A-et-al-ESVS-AAA-GL-2019-epublished-041218.pdf
• Руководство по клинической практике AAA: https://www.jvascsurg.org/article/S0741-5214(17)32369-8/fulltext
• Инструкции производителя по использованию

Процедура будет проходить в операционной с возможностью мобильной или стационарной рентгеновской визуализации в соответствии с местными стандартными операционными процедурами. Последующее наблюдение за стентграфтом будет проходить в учреждении, где проводилась индексная процедура.

Существуют стандарты, изложенные для специального объекта EVAR. Они будут использоваться в качестве золотого стандарта в этом исследовании и предоставлены всем участвующим подразделениям. Спецификации см. на странице https://www.сосудистойsociety.org.uk/_userfiles/pages/files/Document%20Library/mhra_8pp_leaflet_amended_more_pages_web_version.pdf.

Перед процедурой будет проведена предоперационная оценка компьютерной томографии на предмет пригодности для EVAR и она должна соответствовать минимальным требованиям, установленным лабораторией Cor. Процедура EVAR будет выполняться на основе местной оценки предоперационной компьютерной томографии: результаты будут отправлены в основную лабораторию для независимого вынесения решения. Участник должен быть пригоден для EVAR с использованием любого одобренного устройства в соответствии с инструкциями производителя по использованию. Определение размеров и планирование будут осуществляться на специальной 3D-рабочей станции.

Перед проведением EVAR пациенты будут получать лечение в соответствии с критериями, специфичными для конкретной страны, и проходить полную предоперационную оценку. Каждый участник будет осмотрен в клинике предоперационной оценки с предоставлением информации об участнике и вспомогательных материалов.

Предоперационные кардиологические исследования будут различаться в зависимости от страны, но как минимум должны включать ЭКГ и рентгенографию грудной клетки.

Любые дальнейшие исследования будут назначены, а лечение состояний, которые могут вызвать неблагоприятные результаты во время любой оперативной процедуры или задержать выздоровление, будет проводиться по усмотрению лечащей команды.

Будут рекомендованы рекомендации по преабилитации, основанные на рекомендациях Британского гериатрического общества.

Каждый пациент получит согласие на процедуру EVAR, чтобы обеспечить включение компетентных центров EVAR с отличными показателями безопасности.

Процедура может выполняться под общей, регионарной или местной анестезией. Доступ к артериальной системе будет осуществляться через общую бедренную артерию либо с использованием чрескожного доступа (закрытого любым из доступных закрывающих устройств), либо после хирургического разреза и контроля артерии.

Вспомогательные средства для облегчения доставки устройства EVAR участникам с малыми подвздошными артериями могут включать:

Создание хирургического канала хирургическим путем для облегчения доступа.

Баллонная ангиопластика и стентирование подвздошных артерий

Создание подвздошно-бедренного шунтирования

Бедренная или подвздошная эндартерэктомия +/- пластика заплатой

Только пластика бедренной или подвздошной кости

Стент-графт будет выбран на основе размеров, полученных на предоперационной компьютерной томографии. Каждый центр должен использовать только те эндотрансплантаты, с которыми он знаком, и использовать их в рамках инструкции производителя. Будет использоваться подходящий размер трансплантата, указанный в инструкциях по его использованию.

Запланированные дополнительные процедуры могут включать:

Установка эндоанкера или эндошва

Лицензионный разветвленный подвздошный аппарат

Лицензированное программное обеспечение для фьюжн-визуализации

При рассмотрении зоны приземления стента врач планирует разместить стент в здоровой параллельной шейке аорты чуть ниже почечных артерий, в соответствии с необходимыми требованиями к зоне приземления выбранного эндотрансплантата. При необходимости после имплантации стент-графта будет рассмотрено возможность формования баллона.

Дистально стент можно установить в общую подвздошную артерию или в наружную подвздошную артерию с операцией на внутренней подвздошной артерии.

В конце процедуры будут получены постстентовые внутриартериальные цифровые субтракционные ангиограммы для контроля качества. Дальнейшие методы визуализации, такие как ротационная компьютерная томография, будут выполняться по усмотрению исследователя.

Если не ожидается, что оно будет устранено при первоначальном послеоперационном сканировании, при наличии любой эндоподтекания типа 1 или 3 операционная группа предпримет дальнейшие процедуры, чтобы попытаться устранить эндоподтекание, основываясь на местной практике и наличии оборудования.

Любые дальнейшие дополнительные процедуры для лечения эндоподтекания будут проводиться в соответствии с инструкциями по применению. Дополнительные процедуры могут включать в себя одно или несколько из (но не ограничиваясь ими):

Повторяем лепку из шариков

Манжета для расширения аорты

Установка баллонно-расширяемого стента Palmaz (Cordis)

Манжета для расширения подвздошной кости

Размещение эндоанкера

Установка трансплантата дымохода в висцеральные/почечные сосуды

Послеоперационный уход будет соответствовать рекомендациям Европейского общества сосудистой хирургии 2024 года. Рекомендации по ускоренному восстановлению после операции, одобренные Обществом сосудистой хирургии, будут разосланы во все учреждения.

Перед выпиской участник останется в стационаре для стандартного послеоперационного наблюдения и восстановления. Порядок восстановления и выписки будет варьироваться от места к месту и должен соответствовать стандартным процедурам оказания медицинской помощи в этом учреждении.

После выписки из больницы после EVAR пациенты будут проходить КТ/МРТ через 3–12 недель, что клинически необходимо для оценки размещения стента. Участники будут посещать последующие клинические исследования и визуализацию (с помощью ультразвука или компьютерной томографии) для мониторинга стент-графта в соответствии с местными договоренностями о наблюдении и протоколом наблюдения за исследованием.

В течение испытательного периода ожидается, что в случае разработки процедуры и устройств будут внесены изменения в новую технологию. Модификации процедур/устройств будут отслеживаться, чтобы гарантировать, что результаты EVAR не повлияют ни положительно, ни отрицательно, что приведет к ошибкам в выводах исследования.

СТАНДАРТНОЕ ВЕДЕНИЕ - Наблюдение с помощью ультразвука (или другой визуализации) с отсроченным восстановлением при разрыве или диаметре аневризмы, достигающем порога 5,5 см.

Все женщины будут контролироваться на предмет роста ААА. Ультрасонографическое наблюдение является предпочтительным методом, поскольку оно неинвазивно, но при этом высокочувствительно и специфично, хотя в некоторых странах (например, США), КТ, включая КТ без контрастирования, может использоваться для наблюдения. Для ААА между 4,0-4,4 см, можно рекомендовать ежегодное наблюдение, увеличивая его каждые 6 месяцев для ААА диаметром 4,5 см или более или в соответствии с текущей местной практикой и стандартными операционными процедурами. При ультразвуковом наблюдении передне-задний диаметр следует измерять в продольной плоскости, поскольку он более повторяем, чем поперечный диаметр. Размещение штангенциркуля для измерений должно быть одинаковым при каждом контрольном посещении. Измерения наружного и наружного диаметра являются предпочтительными, но там, где сонографисты обучены измерять либо диаметры от передней кромки к передней кромке, либо диаметры от внутреннего к внутреннему, эти методы следует использовать и документировать. Когда для наблюдения используется компьютерная томография, следует измерить ортогональный диаметр центральной линии. Если диаметр превышает 5,4 см, участнику следует незамедлительно (цель в течение 2 недель) проконсультироваться с сосудистым хирургом для рассмотрения возможности восстановления АБА любым методом, рекомендованным местной командой. Операция CRF должна быть завершена, после чего участник пройдет обычное клиническое наблюдение.

Если есть подозрение на разрыв АБА, пациента необходимо немедленно госпитализировать в экстренном порядке, предпочтительно к сосудистому хирургу того места, где пациент находился под наблюдением.

Если есть подозрение на предстоящий разрыв с симптомами боли в спине или животе, связанными с аневризмой, следует провести дальнейшие исследования и рассмотреть возможность раннего планового восстановления. Тромбоэмболические явления, связанные с аневризмой, также являются показанием к рассмотрению возможности раннего планового (срочного) восстановления. (Эти состояния известны как симптоматическая ААА).

Всем рандомизированным пациентам будут предложены советы по отказу от курения и вспомогательная терапия, а также лучшая медикаментозная терапия, включая статины, в соответствии с протоколом под руководством кардиолога (руководства Европейского общества кардиологов для категории высокого риска). Этот протокол будет включать в себя физические упражнения, целевые показатели артериального давления, массы тела и уровня холестерина ЛПНП, а также хороший контроль диабета, где это необходимо. Все пациенты получат рекомендации по физическим упражнениям и физической активности. Эти меры будут проводиться с использованием образовательных ресурсов, ориентированных на пациентов, и посредством общения с их семейными врачами.

Постоянное прекращение участия в исследовании и выход из исследования

Постоянное прекращение исследуемого вмешательства

Участники могут прекратить участие в исследовании по следующим причинам:

По желанию участника.

Нежелательное явление/серьезное нежелательное явление

Если исследователь считает, что здоровье участника будет поставлено под угрозу из-за нежелательных явлений или сопутствующего заболевания, развившегося после включения в исследование.

Отказ от учебы

Выход из исследования означает прекращение вмешательства в рамках исследования и процедур исследования и может произойти по следующим причинам:

Решение участника

Потеря для последующего наблюдения

Процедуры отказа от обучения

Если субъект преждевременно отказывается от участия, причина отказа будет записана в CRF/eCRF и медицинских записях. Все ознакомительные визиты до момента запланированного прекращения участия будут завершены.

ОТЧЕТНОСТЬ ПО БЕЗОПАСНОСТИ

Нежелательное явление (НЯ)

НЯ – это любое неблагоприятное медицинское происшествие, указанное в ОТЧЕТЕ О БЕЗОПАСНОСТИ.

Нежелательное явление (НЯ)

НЯ – это любое неблагоприятное медицинское явление у пациента или участника клинического исследования. Таким образом, НЯ может представлять собой любой неблагоприятный и непреднамеренный признак (включая отклонения от нормы в результатах лабораторных исследований), симптом, независимо от того, считается ли он связанным с протоколом исследования или нет.

Регистрация нежелательных явлений

Нежелательные явления будут оцениваться при каждом исследовательском визите. Для всех нежелательных явлений будут оцениваться следующие факторы:

дата начала

описание события

частота

строгость

причинность

результаты

действие предпринято.

Для целей исследования НЯ будут наблюдаться в соответствии с местной практикой до тех пор, пока явление не стабилизируется или не разрешится, или до следующего визита, в зависимости от того, что наступит раньше.

Нежелательные явления, которые не являются серьезными нежелательными явлениями, будут регистрироваться в формах нежелательных явлений только в том случае, если нежелательное явление либо возникло в течение 90 дней после индексной пластики АБА, либо было связано с аортой. Следующие события будут отмечены как события, связанные с аортой:

Любые события в течение 30 дней после восстановления индекса.

Расслоение или разрыв сосуда доступа

Ягодичная хромота

Эндотечка

Перегиб трансплантата (клинически значимый)

Миграция трансплантата >5 мм

Тромбоз/стеноз/окклюзия трансплантата конечности

Ишемия конечностей или ампутация пальцев ног

Новое начало хромоты

Псевдоаневризма в месте установки трансплантата

Инфекция области хирургического вмешательства

Все СНЯ будут регистрироваться на протяжении всего исследования.

Тяжесть нежелательных явлений

Оценка тяжести будет соответствовать следующим определениям:

Легкая степень: осознание события, но легко переносится.

Умеренный: дискомфорт настолько велик, что может помешать нормальной деятельности.

Тяжелая: неспособность выполнять обычную деятельность.

Причинность нежелательных явлений

Оценка причинно-следственной связи будет соответствовать следующим определениям:

Несвязано: нет доказательств какой-либо причинно-следственной связи.

Маловероятно: имеется мало доказательств того, что существует причинно-следственная связь и существует другое разумное объяснение события (например, клиническое состояние участника, другое сопутствующее лечение).

Возможно: есть некоторые свидетельства, позволяющие предположить причинно-следственную связь. Однако на событие могло повлиять влияние других факторов (например, клиническое состояние участника, другое сопутствующее лечение).

Вероятный: имеются данные, позволяющие предположить наличие причинно-следственной связи, а влияние других факторов маловероятно.

Определенно: существуют явные доказательства того, что причинно-следственная связь и другие возможные способствующие факторы могут быть исключены.

Серьезные нежелательные явления (СНЯ)

Определение САЭ

SAE определяется как любое событие, которое

Приводит к смерти;

Опасно для жизни (например, разрыв аорты)*;

Требуется госпитализация или продление существующей госпитализации пациента (например, инфекция трансплантата или переход на открытую пластику)**;

Приводит к стойкой или значительной инвалидности или недееспособности (например, обширная ампутация конечностей);

* «Опасный для жизни» в определении «серьезного» относится к событию, в котором участнику грозила смерть во время события; это не относится к событию, которое гипотетически могло бы привести к смерти, если бы оно было более серьезным.

** «Госпитализация» означает любую неожиданную госпитализацию в отделение больницы. Обычно это не относится к плановым госпитализациям, которые были запланированы до включения в исследование, или к посещениям пострадавшего (без госпитализации).