新抗原疫苗联合卡培他滨辅助治疗肝内胆管癌根治术后

纳入标准：

1. 签署书面知情同意书并能够遵守方案规定的预约访视和相关程序；
2. 年龄≥18岁且≤75岁，性别不限；
3. 病理证实为肝内胆管癌患者；
4. 未接受新辅助治疗，行手术切除，病理证实复发高危因素：切缘阳性、淋巴结转移、血管侵犯、神经侵犯、直径>5cm，根据AJCC TNM（第8版， 2017年），且尚未接受全身辅助治疗；
5. Child-Pugh 评分 A 级；
6. ECOG评分为0-1；
7. 如果感染乙型肝炎病毒（HBV），如HBsAg阳性，必须检测HBV-DNA，HBV-DNA应<2000 IU/mL（如果研究中心使用拷贝数/mL作为检测单位，则必须<104 copy/mL），且必须在研究开始前接受至少1周的抗乙肝病毒治疗，并愿意在整个研究期间接受抗病毒治疗； HCV RNA阳性患者必须按照治疗指南接受抗病毒治疗；
8. 要求受试者按照术后方案要求提供新鲜或存档的肿瘤组织样本，用于基因测序和肽凝胶疫苗制备；
9. 预期生存期≥12周；
10. 具有足够的器官和骨髓功能，筛查前14天内未接受过输血或造血生长因子。 实验室测试值符合以下要求，如下： a．血液学：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L；血小板计数（PLT）≥50×10^9/L；血红蛋白（HGB）≥90g/L b． 肝功能：总胆红素（TBIL）≤3×正常值上限（ULN）；丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤5×ULN；血清白蛋白≥30g/L c． 肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN，或肌酐>1.5×ULN的受试者，肌酐清除率（CCr）≥45 mL/min（Cockcroft-Gault公式）；尿常规结果显示尿蛋白<2+；对于基线尿常规检测尿蛋白≥2+的受试者，应进行24小时尿液采集，并进行24小时尿蛋白定量<1 g·d。 凝血功能：国际标准化比值（INR）或APTT≤1.5×ULN；
11. 育龄妇女：必须同意从签署知情同意书开始直至最后一次服用研究药物后至少 120 天期间避免性交（避免异性交）或使用可靠有效的避孕方法。 治疗前一周血清HCG检测必须为阴性；并且必须是非哺乳期的。 如果女性患者已来月经且未达到绝经状态（连续停经≥12个月，除绝经外无其他原因），且未接受绝育手术（如子宫切除、双侧输卵管结扎、双侧卵巢切除等），被认为具有生育能力；
12. 对于有生育能力的女性伴侣的男性受试者，必须同意从签署知情同意书开始直至最后一次服用研究药物后至少 120 天期间避免性交或使用可靠有效的避孕方法。 男性受试者还必须同意在同一时期不捐献精子。 伴侣怀孕的男性受试者必须使用安全套，不需要其他避孕方法

排除标准：

1. 肝细胞癌、混合型肝细胞癌、肝门部胆管癌、胆囊癌的病理诊断；
2. 5年内或同时患有肝内胆管癌以外的其他活动性恶性肿瘤的患者。 已治愈的局部肿瘤患者，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺癌原位癌等均可纳入;
3. 目前患有间质性肺炎或间质性肺疾病，或既往有间质性肺炎或间质性肺疾病需要类固醇治疗的病史，或其他可能干扰免疫相关肺毒性判断和治疗的因素，如肺纤维化、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、尘肺、药物相关性肺炎、特发性肺炎，或筛查时胸部CT显示患有活动性肺炎或严重肺功能损害的受试者；活动性结核病；
4. 存在活动性自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病病史[包括但不限于自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退症（可包括仅通过激素替代治疗控制的患者） )];患有不需要全身治疗的皮肤病患者，如白癜风、牛皮癣、脱发、用胰岛素治疗得到控制的1型糖尿病，或儿童期完全缓解且成年后无需干预的哮喘患者；需要支气管扩张剂进行医疗干预的哮喘患者不包括在内；
5. 研究开始前2周内，使用免疫抑制剂或全身激素治疗实现免疫抑制（剂量>10mg/天泼尼松或其他等效糖皮质激素）；
6. 患有活动性感染、研究开始前1周内不明原因发热≥38.5℃或基线白细胞计数>15×10^9/L的患者；
7. 先天性或后天性免疫缺陷的患者（例如艾滋病毒感染）；
8. 首次给药前4周内，在研究期间已接受或计划接受活疫苗或减毒活疫苗；
9. 研究开始前6个月内，出现明显的临床出血症状或明显的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡或血管炎等。 如果基线时粪便潜血呈阳性，可以重新检测；如果复检后仍呈阳性，则需要进行内镜检查；
10. 已知患有遗传性或获得性出血性疾病（例如血友病患者、凝血障碍、血小板减少症等）；目前正在接受全剂量口服或注射抗凝剂或溶栓剂进行治疗（允许预防性使用小剂量阿司匹林等）；
11. 研究开始前6个月内，发生过动脉血栓栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞）、CTCAE 3级或以上深静脉血栓、肺栓塞等；
12. 不受控制的心脏临床症状或疾病，如：（1）纽约心脏协会（NYHA）标准II级或以上心力衰竭或超声心动图检查：LVEF（左心室射血分数）<50%； (2)不稳定型心绞痛； (3)治疗前1年内发生过心肌梗塞； (4) 临床上显着的室上性或室性心律失常需要治疗或干预； (5) QTc>450ms（男性）； QTc>470ms（女性）（采用Fridericia公式计算QTc间期：若QTc异常，可连续测量3次，间隔2分钟，取平均值）；
13. 抗高血压药物不能很好控制的高血压（收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg）（基于≥2次测量的血压读数的平均值）；允许既往有高血压急症或高血压脑病病史；
14. 研究开始前6个月内，发生重大血管疾病（例如需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成）；
15. 严重、未愈合或开放性伤口，以及活动性溃疡或未经治疗的骨折；
16. 研究开始前4周内，接受过重大手术治疗（不包括诊断性手术）或预计在研究期间接受重大手术；
17. 无法吞咽药片、吸收不良综合征或任何影响胃肠道吸收的病症；
18. 研究开始前6个月内，经历过肠梗阻和/或出现胃肠道梗阻的临床体征或症状，包括与原发疾病相关的不完全梗阻或需要常规肠外水化、肠外营养或管饲。 如果初次诊断时患有不完全梗阻/梗阻综合征/肠梗阻体征/症状的患者接受了明确的（手术）治疗以解决症状，则他们可能有资格纳入研究；
19. 研究开始前2周内，使用强效CYP3A4/CYP2C1诱导剂包括利福平（及其类似物）和圣约翰草，或强效CYP3A4/CYP2C19抑制剂；
20. 接受过其他新抗原疫苗，或对任何化疗药物、抗血管生成靶向药物或赋形剂过敏的受试者