Vaccino neoantigenico più capecitabina come terapia adiuvante per il colangiocarcinoma intraepatico dopo resezione radicale

Criterio di inclusione:

1. Firmare un modulo di consenso informato scritto e poter ottemperare alle visite previste e alle relative procedure come da protocollo;
2. Età ≥18 anni e ≤75 anni, qualsiasi sesso;
3. Confermato patologicamente come paziente con colangiocarcinoma intraepatico;
4. Non sottoposto a terapia neoadiuvante, sottoposto a resezione chirurgica e patologia confermata Fattori ad alto rischio di recidiva: margini positivi, metastasi linfonodali, invasione vascolare, invasione nervosa, diametro >5 cm, classificato come stadio IB-IIIB secondo AJCC TNM (8a edizione, 2017) e non hanno ancora ricevuto terapia adiuvante sistemica;
5. Punteggio Child-Pugh grado A;
6. Punteggio ECOG di 0-1;
7. Se infetto dal virus dell'epatite B (HBV), ad esempio HBsAg positivo, l'HBV-DNA deve essere testato e l'HBV-DNA deve essere <2000 IU/mL (se il centro di ricerca utilizza copia/mL come unità di rilevamento, allora deve essere <104 copie/ml) e devono aver ricevuto almeno 1 settimana di trattamento anti-HBV prima dell'inizio dello studio e essere disposti a sottoporsi a trattamento antivirale durante tutto il periodo dello studio; I pazienti positivi all'HCV RNA devono ricevere un trattamento antivirale secondo le linee guida di trattamento;
8. I soggetti sono tenuti a fornire campioni di tessuto tumorale freschi o archiviati come richiesto nel protocollo postoperatorio da utilizzare nel sequenziamento genetico e nella preparazione del vaccino con gel peptidico;
9. Periodo di sopravvivenza previsto ≥12 settimane;
10. Ha una sufficiente funzionalità degli organi e del midollo osseo, non ha ricevuto trasfusioni di sangue o fattori di crescita ematopoietici nei 14 giorni precedenti lo screening. I valori dei test di laboratorio soddisfano i seguenti requisiti: a. Ematologia: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/L; Conta piastrinica (PLT) ≥50×10^9/L; Emoglobina (HGB) ≥ 90 g/l b. Funzionalità epatica: bilirubina totale (TBIL) ≤3×limite superiore del valore normale (ULN); Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤5×ULN; Albumina sierica ≥ 30 g/L c. Funzione renale: creatinina sierica (Cr) ≤1,5×ULN o, per i soggetti con creatinina >1,5×ULN, tasso di clearance della creatinina (CCr) ≥45 ml/min (formula di Cockcroft-Gault); I risultati di routine delle urine mostrano proteine ​​urinarie <2+; Per i soggetti con proteine ​​urinarie ≥ 2+ ai test di routine delle urine al basale, deve essere eseguita la raccolta delle urine delle 24 ore e la quantificazione delle proteine ​​urinarie delle 24 ore <1 g al giorno. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) o APTT ≤1,5×ULN;
11. Donne fertili: devono accettare di astenersi da rapporti sessuali (evitare rapporti eterosessuali) o di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile ed efficace dall'inizio della firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Il test dell’HCG nel siero deve essere negativo nella settimana precedente al trattamento; e deve essere non in allattamento. Se le pazienti di sesso femminile hanno le mestruazioni e non hanno raggiunto lo stato postmenopausale (assenza consecutiva di mestruazioni per ≥ 12 mesi, nessun altro motivo tranne la menopausa) e non sono state sottoposte a un intervento chirurgico di sterilizzazione (come isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale), devono sono considerati fertili;
12. Per i soggetti di sesso maschile con partner femminili fertili, è necessario accettare di astenersi da rapporti sessuali o utilizzare un metodo contraccettivo affidabile ed efficace dall'inizio della firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti di sesso maschile dovranno inoltre accettare di non donare lo sperma nello stesso periodo. I soggetti di sesso maschile le cui partner sono incinte devono utilizzare il preservativo e non è necessario alcun altro metodo contraccettivo

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi patologica del carcinoma epatocellulare, carcinoma epatocellulare misto, colangiocarcinoma ilare e cancro della colecisti;
2. Pazienti con altri tumori maligni attivi diversi dal colangiocarcinoma intraepatico entro 5 anni o contemporaneamente. Possono essere inclusi pazienti con tumori localizzati che sono stati curati, come carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, cancro superficiale della vescica, carcinoma prostatico in situ, carcinoma cervicale in situ, carcinoma mammario in situ, ecc. ;
3. Attualmente con polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale, o con una storia di polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale che ha richiesto un trattamento con steroidi in passato, o altre possibili interferenze con la valutazione e il trattamento della tossicità polmonare immuno-correlata, come fibrosi polmonare, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante), pneumoconiosi, polmonite correlata al farmaco, polmonite idiopatica o soggetti con polmonite attiva o grave compromissione della funzionalità polmonare evidenziata dalla TC del torace durante lo screening; tubercolosi attiva;
4. Presenza di malattie autoimmuni attive o storia di malattie autoimmuni che possono recidivare [incluse ma non limitate a epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo (possono essere inclusi pazienti controllati solo con terapia ormonale sostitutiva )]; possono essere inclusi pazienti con malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico, come vitiligine, psoriasi, alopecia, diabete mellito di tipo 1 controllato trattato con insulina, o pazienti con asma che si sono completamente risolti durante l'infanzia e non richiedono alcun intervento come gli adulti; i pazienti con asma che necessitano di broncodilatatori per intervento medico non possono essere inclusi;
5. Entro 2 settimane prima dell'inizio dello studio, uso di immunosoppressori o terapia ormonale sistemica per ottenere l'immunosoppressione (dose > 10 mg/giorno di prednisone o altri glucocorticoidi equivalenti);
6. Pazienti con infezioni attive, con febbre inspiegabile ≥ 38,5°C entro 1 settimana prima dell'inizio dello studio o con una conta dei globuli bianchi al basale > 15×10^9/L;
7. Pazienti con deficienza immunitaria congenita o acquisita (ad esempio, infezione da HIV);
8. Entro 4 settimane prima della prima dose, ricevuto o pianificato di ricevere vaccini vivi o attenuati durante lo studio;
9. Entro 6 mesi prima dell'inizio dello studio, sintomi clinici significativi di sanguinamento o una chiara tendenza al sanguinamento, come sanguinamento gastrointestinale, ulcera gastrica emorragica o vasculite, ecc. Se positivo per il sangue occulto nelle feci al basale, può essere ripetuto il test; se ancora positivo dopo il nuovo test, è necessaria l'endoscopia;
10. Disturbi emorragici ereditari o acquisiti noti (ad es. pazienti emofilici), disturbi della coagulazione, trombocitopenia, ecc.); attualmente in terapia con anticoagulanti o trombolitici orali o iniettati a dose piena per scopi terapeutici (è consentito l'uso profilattico di aspirina a basso dosaggio, ecc.);
11. Entro 6 mesi prima dell'inizio dello studio, eventi tromboembolici arteriosi, come incidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori, emorragia intracerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda di grado 3 CTCAE o superiore, embolia polmonare, ecc.;
12. Sintomi clinici o malattie cardiache non controllate, quali: (1) insufficienza cardiaca o ecocardiografia standard II o superiore della New York Heart Association (NYHA): LVEF (frazione di eiezione ventricolare sinistra) <50%; (2) angina pectoris instabile; (3) infarto miocardico entro 1 anno prima del trattamento; (4) aritmie sopraventricolari o ventricolari clinicamente significative che richiedono trattamento o intervento; (5) QTc >450 ms (uomini); QTc >470ms (donne) (intervallo QTc calcolato con la formula di Fridericia: se il QTc è anomalo, può essere misurato continuamente per 3 volte a intervalli di 2 minuti e viene preso il valore medio);
13. Ipertensione che non può essere ben controllata con farmaci antipertensivi (pressione sanguigna sistolica ≥ 140 mmHg o pressione sanguigna diastolica ≥ 90 mmHg) (basata sulla media delle letture della pressione sanguigna da ≥ 2 misurazioni); è consentita una storia precedente di emergenze ipertensive o di encefalopatia ipertensiva;
14. Entro 6 mesi prima dell'inizio dello studio, insorgenza di gravi malattie vascolari (ad esempio, aneurismi aortici che richiedono riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica);
15. Ferite gravi, non cicatrizzate o aperte, nonché ulcerazioni attive o fratture non trattate;
16. Entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio, ha ricevuto un trattamento chirurgico maggiore (escluse le procedure diagnostiche) o prevede di sottoporsi a un intervento chirurgico maggiore durante il periodo di studio;
17. Incapacità di deglutire pillole, sindrome da malassorbimento o qualsiasi condizione che influisca sull'assorbimento gastrointestinale;
18. Entro 6 mesi prima dell'inizio dello studio, si è verificata un'ostruzione intestinale e/o si sono manifestati segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale, inclusa un'ostruzione incompleta correlata alla malattia originale o che richiedeva idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sonda. Se i pazienti con ostruzione incompleta/sindrome da ostruzione/segni/sintomi di ostruzione intestinale al momento della diagnosi iniziale hanno ricevuto un trattamento (chirurgico) definitivo per risolvere i sintomi, potrebbero essere idonei per l'inclusione nello studio;
19. Entro 2 settimane prima dell'inizio dello studio, l'uso di potenti induttori del CYP3A4/CYP2C1 inclusa la rifampicina (e i suoi analoghi) e l'erba di San Giovanni, o potenti inibitori del CYP3A4/CYP2C19;
20. Soggetti che hanno ricevuto altri vaccini neoantigenici o che sono allergici a farmaci chemioterapici, farmaci mirati antiangiogenici o eccipienti