Neoantigen Vaccine Plus Capecitabine jako adjuvantní léčba intrahepatálního cholangiokarcinomu po radikální resekci

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsat písemný informovaný souhlas a být schopen dodržovat plánované návštěvy a související postupy podle protokolu;
2. Věk ≥18 let a ≤75 let, jakékoli pohlaví;
3. Patologicky potvrzeno jako pacient s intrahepatálním cholangiokarcinomem;
4. Neabsolvoval neoadjuvantní terapii, podstoupil chirurgickou resekci a patologie potvrdila vysoce rizikové faktory pro recidivu: pozitivní okraje, metastázy do lymfatických uzlin, cévní invaze, invaze nervů, průměr >5 cm, klasifikováno jako stadium IB-IIIB podle AJCC TNM (8. vydání, 2017) a dosud nepodstoupili systémovou adjuvantní terapii;
5. Child-Pugh skóre stupeň A;
6. skóre ECOG 0-1;
7. Pokud je infikován virem hepatitidy B (HBV), jako je HBsAg pozitivní, musí být HBV-DNA testována a HBV-DNA by měla být <2000 IU/ml (pokud výzkumné centrum používá jako detekční jednotku kopie/ml, pak musí být <104 kopií/ml) a musí podstoupit alespoň 1 týden anti-HBV léčby před začátkem studie a musí být ochotný podstoupit antivirovou léčbu po celou dobu studie; HCV RNA pozitivní pacienti musí dostávat antivirovou léčbu podle pokynů pro léčbu;
8. Od subjektů se požaduje, aby poskytly čerstvé nebo archivované vzorky nádorové tkáně, jak je požadováno v pooperačním protokolu pro použití při sekvenování genů a přípravě peptidové gelové vakcíny;
9. Očekávaná doba přežití ≥12 týdnů;
10. Má dostatečnou funkci orgánů a kostní dřeně, nedostal krevní transfuzi ani hematopoetický růstový faktor do 14 dnů před screeningem. Hodnoty laboratorních testů splňují následující požadavky: a. Hematologie: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9/l; počet krevních destiček (PLT) ≥50x10^9/l; Hemoglobin (HGB) ≥90 g/l b. Funkce jater: Celkový bilirubin (TBIL) ≤3×horní hranice normální hodnoty (ULN); alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤5×ULN; Sérový albumin ≥30 g/l c. Renální funkce: Sérový kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN, nebo pro subjekty s kreatininem >1,5×ULN, rychlost clearance kreatininu (CCr) ≥45 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec); Rutinní výsledky moči ukazují protein v moči <2+; U subjektů s proteinem v moči ≥2+ při výchozím rutinním vyšetření moči by měl být proveden 24hodinový sběr moči a 24hodinová kvantifikace proteinu v moči <1 g d. Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo APTT ≤1,5×ULN;
11. Plodné ženy: Musí souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku (vyhněte se heterosexuálnímu styku) nebo budou používat spolehlivou a účinnou metodu antikoncepce od začátku podepisování formuláře informovaného souhlasu až po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. Test HCG v séru musí být týden před léčbou negativní; a musí být nelaktující. Pokud pacientky menstruovaly a nedosáhly postmenopauzálního stavu (následná absence menstruace po dobu ≥ 12 měsíců, žádný jiný důvod kromě menopauzy) a nepodstoupily sterilizační operaci (jako je hysterektomie, bilaterální tubární ligace nebo bilaterální ooforektomie), jsou považovány za plodné;
12. U mužských subjektů s plodnými partnerkami musí souhlasit s tím, že se zdrží pohlavního styku nebo budou používat spolehlivou a účinnou metodu antikoncepce od začátku podpisu formuláře informovaného souhlasu až do alespoň 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. Muži také musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během stejného období. Muži, jejichž partnerky jsou těhotné, musí používat kondomy a není nutná žádná další antikoncepční metoda

Kritéria vyloučení:

1. Patologická diagnóza hepatocelulárního karcinomu, smíšeného hepatocelulárního karcinomu, hilárního cholangiokarcinomu a rakoviny žlučníku;
2. Pacienti s jinými aktivními maligními nádory jinými než intrahepatální cholangiokarcinom během 5 let nebo současně. Mohou být zahrnuti pacienti s lokalizovanými nádory, které byly vyléčeny, jako je bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom prostaty in situ, karcinom děložního čípku in situ, karcinom prsu in situ atd. ;
3. V současné době s intersticiální pneumonií nebo intersticiální plicní chorobou nebo s intersticiální pneumonií nebo intersticiální plicní chorobou v minulosti vyžadující léčbu steroidy nebo s jinými možnými interferencemi s posouzením a léčbou imunitně podmíněné plicní toxicity, jako je plicní fibróza, organizující se pneumonie (např. obliterativní bronchiolitida), pneumokonióza, pneumonie související s lékem, idiopatická pneumonie nebo jedinci s aktivní pneumonií nebo závažným poškozením plicních funkcí prokázaným CT hrudníku během screeningu; aktivní tuberkulóza;
4. Přítomnost aktivních autoimunitních onemocnění nebo anamnéza autoimunitních onemocnění, která mohou recidivovat [včetně mimo jiné autoimunitní hepatitidy, intersticiální pneumonie, uveitidy, enteritidy, hypofyzitidy, vaskulitidy, nefritidy, hypertyreózy, hypotyreózy (mohou být zahrnuti pacienti kontrolovaní pouze hormonální substituční terapií )]; mohou být zařazeni pacienti s kožními onemocněními, která nevyžadují systémovou léčbu, jako je vitiligo, psoriáza, alopecie, kontrolovaný diabetes mellitus 1. typu léčeni inzulinem, nebo pacienti s astmatem, kteří v dětství zcela ustoupili a nevyžadují žádnou intervenci jako dospělí; pacienti s astmatem vyžadující bronchodilatanci pro lékařskou intervenci nelze zahrnout;
5. Během 2 týdnů před zahájením studie použití imunosupresiv nebo systémové hormonální terapie k dosažení imunosuprese (dávka >10 mg/den prednison nebo jiné ekvivalentní glukokortikoidy);
6. Pacienti s aktivními infekcemi, s nevysvětlenou horečkou ≥38,5°C během 1 týdne před zahájením studie nebo s výchozím počtem bílých krvinek >15×10^9/l;
7. Pacienti s vrozenou nebo získanou imunitní nedostatečností (např. HIV infekce);
8. Do 4 týdnů před první dávkou obdrželi nebo plánovali dostat živé nebo atenuované živé vakcíny během studie;
9. Během 6 měsíců před zahájením studie se objevily významné klinické příznaky krvácení nebo jasná tendence ke krvácení, jako je gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed nebo vaskulitida atd. Pokud je pozitivní na okultní krev ve stolici na začátku, může být znovu testován; pokud je po opětovném vyšetření stále pozitivní, je nutná endoskopie;
10. Známé existující dědičné nebo získané poruchy krvácení (např. pacienti s hemofilií), poruchy koagulace, trombocytopenie atd.); v současné době dostává plnou dávku perorálních nebo injekčních antikoagulancií nebo trombolytik pro terapeutické účely (je povoleno profylaktické použití nízkých dávek aspirinu atd.);
11. Během 6 měsíců před zahájením studie arteriální tromboembolické příhody, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně přechodných ischemických ataků, intracerebrálního krvácení, mozkového infarktu), hluboká žilní trombóza CTCAE 3. nebo vyššího stupně, plicní embolie atd.;
12. Nekontrolované srdeční klinické příznaky nebo onemocnění, jako jsou: (1) Srdeční selhání nebo echokardiografie standard II nebo vyšší New York Heart Association (NYHA): LVEF (ejekční frakce levé komory) <50 %; (2) nestabilní angina pectoris; (3) infarkt myokardu během 1 roku před léčbou; (4) klinicky významné supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci; (5) QTc >450 ms (muži); QTc >470 ms (ženy) (interval QTc vypočtený pomocí vzorce Fridericia: pokud je QTc abnormální, může být nepřetržitě měřeno 3krát v intervalech 2 minut a je vzata průměrná hodnota);
13. Hypertenze, kterou nelze dobře kontrolovat antihypertenzní medikací (systolický krevní tlak ≥140 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg) (na základě průměru naměřených hodnot krevního tlaku z ≥2 měření); předchozí anamnéza hypertenzních mimořádných událostí nebo hypertenzní encefalopatie je povolena;
14. Během 6 měsíců před začátkem studie výskyt velkých vaskulárních onemocnění (např. aneuryzmata aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen);
15. Těžké, nezhojené nebo otevřené rány, stejně jako aktivní ulcerace nebo neléčené zlomeniny;
16. Během 4 týdnů před začátkem studie podstoupili velkou chirurgickou léčbu (s výjimkou diagnostických postupů) nebo očekávali, že během období studie podstoupí větší chirurgický zákrok;
17. Neschopnost spolknout pilulky, malabsorpční syndrom nebo jakýkoli stav, který ovlivňuje gastrointestinální absorpci;
18. Během 6 měsíců před začátkem studie se u nich objevila střevní obstrukce a/nebo se u nich objevily klinické známky nebo příznaky gastrointestinální obstrukce, včetně neúplné obstrukce související s původním onemocněním nebo vyžadující rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu. Pokud pacienti s neúplnou obstrukcí/obstrukčním syndromem/příznaky/symptomy střevní obstrukce v době počáteční diagnózy podstoupili definitivní (chirurgickou) léčbu k vyřešení symptomů, mohou být způsobilí k zařazení do studie;
19. Do 2 týdnů před zahájením studie použití silných induktorů CYP3A4/CYP2C1 včetně rifampicinu (a jeho analogů) a třezalky tečkované nebo silných inhibitorů CYP3A4/CYP2C19;
20. Jedinci, kteří dostali jiné neoantigenní vakcíny nebo jsou alergičtí na jakákoli chemoterapeutická léčiva, antiangiogenní cílená léčiva nebo pomocné látky